Prostasiklin: Definisi, Fungsi, Farmakologi, Kegunaan Medis, dan Relevansinya dalam Rekayasa Jaringan Vaskular
Ini adalah anggota prostaglandin dari keluarga eikosanoid molekul lipid. Ini menghambat aktivasi trombosit dan juga merupakan vasodilator yang efektif.
Prostasiklin, anggota keluarga prostanoid endogen, diproduksi dari asam arakidonat melalui aksi prostasiklin sintase dan siklooksigenase.
PGI2 (prostasiklin), prostanoid utama yang diproduksi oleh sel endotel, memiliki efek vasodilator dan antitrombotik yang poten yang penting dalam homeostasis vaskular.
Secara fungsional bertentangan dengan efek TXA2. DNA komplementer reseptor IP manusia dan tikus mengkodekan protein masing-masing dari 386 dan 415 asam amino. IP digabungkan ke Gs, terutama, dan juga ke Gq dan Gi.
Peran prostasiklin (PGI2) dalam homeostasis kardiovaskular sudah mapan. Prostasiklin (PGI2) juga merupakan mediator penting dari edema dan nyeri yang menyertai inflamasi akut. Dalam sistem kekebalan, seperti halnya PGE2, prostasiklin (PGI2) dapat bersifat anti-inflamasi dan pro-inflamasi.
Prostasiklin (PGI2), produk metabolisme asam arakidonat dalam sel endotel, menghambat agregasi trombosit baik in vitro maupun in vivo dengan meningkatkan kadar siklik trombosit siklik adenosin monofosfat (cAMP).
Ketika digunakan sebagai obat, itu juga dikenal sebagai epoprostenol. Istilah-istilah tersebut terkadang digunakan secara bergantian.
Fungsi prostasiklin
Prostasiklin terutama mencegah pembentukan sumbat trombosit yang terlibat dalam hemostasis primer (bagian dari pembentukan bekuan darah). Ia melakukannya dengan menghambat aktivasi trombosit. Ini juga merupakan vasodilator yang efektif.
Prostasiklin pada hipertensi:
Prostasiklin (PGI2) diketahui menyebabkan vasorelaksasi dan menghambat agregasi trombosit melalui mekanisme yang diperantarai reseptor.
Meskipun adenosin monofosfat siklik diketahui bertindak sebagai pembawa pesan kedua untuk agregasi trombosit, vasorelaksasi hiperpolarisasi baru-baru ini telah dijelaskan dan dapat memberikan penjelasan, selain stimulasi adenosin monofosfat siklik, untuk mekanisme kerja Prostasiklin (PGI2) di pembuluh darah .
Ketika prostasiklin (PGI2) diinfuskan ke sukarelawan sehat, ia menurunkan tekanan darah hanya pada kecepatan infus yang juga menyebabkan efek samping yang signifikan, terutama mual, muntah, kemerahan, diffosis, dan kegelisahan.
Pada pasien hipertensi, respon tekanan darah sangat kompleks dan sampai batas tertentu dipengaruhi oleh sekresi. Prostasiklin (PGI2) merangsang sekresi renin melalui efek langsung pada aparatus jukstaglomerulus, dan juga memiliki efek tidak langsung dengan mengaktifkan sistem saraf simpatik.
Oleh karena itu, tidak ada gunanya sebagai agen antihipertensi bahkan terlepas dari efek sampingnya yang melemahkan. Vascular prostasiklin (PGI2) disintesis secara endogen baik oleh sel endotel maupun oleh lapisan otot arteri.
Sementara sel-sel endotel tidak diragukan lagi mensintesis prostasiklin (PGI2) dalam jumlah yang lebih besar, sel-sel otot terdiri dari massa jaringan yang jauh lebih besar, sehingga sintesis keseluruhan secara kasar didistribusikan secara merata antara sel-sel endotel dan otot.
Pada pasien dengan hipertensi yang diinduksi kehamilan dan beberapa pasien dengan hipertensi esensial, sintesis endogen Prostasiklin (PGI2) telah dievaluasi dengan mengukur alfa 2,3-dinor-6-keto-PGF1 dan telah terbukti rusak.
Beberapa obat (siklotanin, tiazid, propranolol) telah terbukti merangsang sintesis Prostasiklin (PGI2) dan penghambatan siklooksigenase telah terbukti menekan efek antihipertensinya.
Belum diketahui apakah stimulasi sintesis prostasiklin (PGI2) mempengaruhi kemanjuran antihipertensi obat ini.
Peran prostasiklin dalam jaringan pembuluh darah:
Prostasiklin (PGI2) yang dihasilkan oleh dinding pembuluh darah merupakan vasodilator poten dan inhibitor agregasi platelet endogen paling poten yang sejauh ini ditemukan.
Prostasiklin menghambat agregasi trombosit dengan meningkatkan kadar siklik adenosin monofosfat. Prostasiklin adalah hormon yang beredar secara terus menerus dilepaskan oleh paru-paru ke dalam peredaran arteri.
Oleh karena itu, trombosit yang berperedaran secara konstan dirangsang dengan prostasiklin dan melalui mekanisme inilah agregasi trombosit dikendalikan secara in vivo.
Lebih lanjut, penghambat fosfodiesterase seperti dipiridamol atau teofilin mengerahkan aksi antitrombotiknya dengan meningkatkan prostasiklin yang berperedaran.
Prostasiklin memiliki potensi yang menarik untuk aplikasi klinis dalam kondisi yang melibatkan peningkatan agregasi trombosit atau untuk meningkatkan biokompatibilitas sistem bypass kardiopulmoner.
Degradasi
Prostasiklin, yang memiliki waktu paruh 42 detik, dipecah menjadi 6-keto-PGF1, yang merupakan vasodilator yang jauh lebih lemah.
Farmakologi
Analog prostasiklin sintetis (iloprost, cisaprost) digunakan secara intravena, subkutan, atau inhalasi:
Sebagai vasodilator pada fenomena Raynaud yang parah atau iskemia tungkai.
Pada hipertensi pulmonal .
Pada hipertensi pulmonal primer (PPH).
Obat ini bening dengan pH 10. Produksinya secara tidak langsung dihambat oleh obat antiinflamasi nonsteroid, yang menghambat enzim siklooksigenase COX1 dan COX2. Ini mengubah asam arakidonat menjadi prostaglandin H2 (PGH2), prekursor langsung untuk prostasiklin.
Karena tromboksan (stimulator eicosanoid dari agregasi trombosit) juga ditemukan di hilir enzim COX, orang mungkin berpikir bahwa efek obat antiinflamasi nonsteroid akan bertindak untuk menjaga keseimbangan.
Namun, konsentrasi prostasiklin pulih lebih cepat daripada kadar tromboksan, sehingga pemberian aspirin memiliki sedikit atau tidak ada efek sama sekali, tetapi pada akhirnya mencegah agregasi trombosit (efek prostaglandin mendominasi saat mereka beregenerasi) .
Ini dijelaskan dengan memahami sel-sel yang menghasilkan setiap molekul, TXA2 dan Prostasiklin (PGI2).
Karena prostasiklin (PGI2) diproduksi terutama di sel endotel berinti, penghambatan COX oleh obat antiinflamasi nonsteroid dapat diatasi dari waktu ke waktu dengan peningkatan aktivasi gen COX dan produksi selanjutnya enzim COX untuk mengkatalisis pembentukan prostasiklin. (PGI2).
Sebaliknya, TXA2 dilepaskan terutama oleh trombosit yang dienukleasi, yang tidak dapat merespons penghambatan COX oleh obat antiinflamasi nonsteroid dengan transkripsi gen COX tambahan karena mereka kekurangan bahan DNA yang diperlukan untuk melakukan tugas ini.
Hal ini memungkinkan obat antiinflamasi nonsteroid menghasilkan domain Prostasiklin (PGI2) yang meningkatkan peredaran dan memperlambat trombosis.
Pada pasien dengan hipertensi pulmonal, epoprostenol inhalasi mengurangi tekanan paru dan meningkatkan kerja stroke ventrikel kanan pada pasien yang menjalani operasi jantung. Dosis 60 g aman secara hemodinamik, dan efeknya benar-benar terbalik setelah 25 menit.
Tidak ada bukti disfungsi trombosit atau peningkatan perdarahan bedah telah ditemukan setelah pemberian epoprostenol inhalasi. Obat ini diketahui menyebabkan kemerahan, sakit kepala, dan hipotensi.
Penggunaan medis
Ini digunakan untuk mengobati hipertensi arteri pulmonal.
Studi kecil prostasiklin (PGI2), iloprost, atau analog prostasiklin stabil lainnya pada pasien dengan stroke lengkap belum menunjukkan kemanjuran terapeutik.
Selain itu, uji coba terkontrol prospektif tingkat I menunjukkan perburukan yang signifikan selama 2 minggu di antara pasien yang menerima prostasiklin (PGI2) dalam waktu 24 jam setelah gejala terkait stroke dibandingkan dengan plasebo.
Sampai saat ini, belum ada bukti manfaat prostasiklin (PGI2) pada stroke total, sebagian karena ukuran sampel yang tidak memadai dan efek samping.
Dalam peredaran pulmonal, prostasiklin dilepaskan oleh sel endotel arteri pulmonalis, dan pada sel target diikat oleh reseptor berpasangan protein G permukaan sel pada sel target.
Pengikatan reseptor dan aktivasi protein G memicu peningkatan cAMP intraseluler, yang mengaktifkan protein kinase A.
Hal ini menyebabkan relaksasi dan vasodilatasi PA-SMC, bahkan dengan adanya vasokonstriktor. Selanjutnya, prostasiklin menghambat proliferasi PA-SMC, terutama bila diberikan dalam kombinasi dengan inhibitor fosfodiesterase.
Analog prostasiklin
Analog prostasiklin yang saat ini digunakan untuk pengobatan hipertensi arteri pulmonal adalah epoprostenol, treprostinil, beraprost, dan iloprost. Mereka tidak hanya memiliki sifat vasodilatasi dan antiplatelet, tetapi juga efek antiremobilisasi.
Epoprostenol adalah analog prostasiklin sintetik instan yang harus diberikan terus menerus secara intravena dan memiliki waktu paruh yang sangat singkat yaitu 3 menit. Kerugiannya adalah efek samping yang serius, seperti komplikasi septik. Penghentian terapi IV dapat mengancam jiwa.
Dalam studi eksperimental, belum ada bukti teratogenisitas. Transfer plasenta tidak diketahui. Moodley (1992) menjelaskan hampir 50 kasus penggunaan epoprostenol selama akhir kehamilan untuk pengobatan eklampsia berat.
Tidak ada kerusakan janin spesifik yang dilaporkan; komplikasi yang dilaporkan terutama karena prematuritas atau keparahan penyakit ibu.
Penggunaan epoprostenol untuk hipertensi pulmonal telah dijelaskan pada 10 wanita hamil, tetapi hanya 3 wanita yang terpapar selama trimester pertama atau untuk periode yang lebih lama.
Dalam laporan kasus, epoprostenol disuntikkan dan/atau dihirup. Secara umum, ada tingkat keberhasilan yang baik dalam pengobatan hipertensi pulmonal, dan tidak ada bukti efek merugikan janin atau embrio.
Meskipun pengalaman pada trimester pertama sangat terbatas, manfaat ibu pada hipertensi pulmonal lebih besar daripada risiko yang mungkin terjadi pada embrio/janin.
Treprostinil harus diberikan dengan infus subkutan terus menerus. Nyeri lokal di tempat infus merupakan efek samping yang signifikan pada sekitar 85 persen subjek. Tidak ada pengalaman dalam kehamilan manusia.
Beraprost dan iloprost adalah analog sintetik yang stabil dari epoprostenol dengan aktivitas serupa. Beraprost dapat diberikan secara oral, tetapi tidak ada data tentang penggunaan selama kehamilan.
Waktu paruh eliminasinya adalah 35-40 menit. Iloprost dapat dihirup atau diberikan secara intravena. Waktu paruhnya dalam plasma adalah 20-30 menit. Satu publikasi menjelaskan penggunaannya dalam tiga kehamilan.
Wanita pertama memulai terapi pada usia kehamilan 8 minggu. Mula-mula dia menghirup iloprost, tetapi karena memburuk menjadi iloprost iv Dia melahirkan bayi laki-laki prematur tanpa kelainan bawaan pada usia kehamilan 26 minggu (650 g, skor Apgar 8 sampai 1 menit dan 9 sampai 5 menit).
Wanita kedua memulai pengobatan iloprost pada usia kehamilan 19 minggu dan melahirkan bayi laki-laki yang sehat pada usia 36 minggu. Wanita ketiga memulai iloprost nebulasi pada usia kehamilan 17 minggu dan melahirkan seorang gadis yang sehat pada usia kehamilan 35 minggu.
Relevansi dalam rekayasa jaringan vaskular
Prostasiklin sebagai mediator antiplatelet dan antitrombotik memainkan peran penting dalam perkembangan penyakit kardiovaskular.
Aktivitas prostasiklin disfungsional telah terlibat dalam perkembangan berbagai penyakit kardiovaskular termasuk trombosis, infark miokard , stroke , aterosklerosis, dan hipertensi.
Penurunan afinitas pengikatan trombosit untuk sintesis prostasiklin dan adenosin monofosfat siklik telah diamati pada pasien dengan infark miokard akut dibandingkan dengan subyek sehat.
Karena gen PGIS diregulasi oleh berbagai sitokin, biosintesis prostasiklin telah dilaporkan meningkat dengan adanya aterosklerosis dan aktivasi trombosit.
Tikus yang kekurangan gen PGIS mengalami hipertensi dan mengalami gangguan pembuluh darah dengan penebalan dinding pembuluh darah dan fibrosis interstisial, terutama pada ginjal. Penghambatan atau defisiensi PGIS, in vivo, menyebabkan peningkatan yang nyata dari pembentukan trombus trombosit putih.
Beberapa peneliti telah melaporkan bahwa sintesis atau metabolisme prostasiklin yang abnormal dapat menjadi faktor risiko infark miokard dan serebral. Pemberian PGIS in vivo dapat mencegah proliferasi dan migrasi sel otot polos, langkah kunci dalam perkembangan restenosis dan aterosklerosis.
Meskipun prostasiklin mengurangi stroke pada caral hewan, banyak percobaan terapi prostasiklin belum mencapai perbaikan klinis yang signifikan.
Penurunan produksi prostasiklin telah terlibat dalam patogenesis hipertensi pulmonal berat tetapi tidak pada hipertensi esensial manusia. Namun, pada hipertensi yang diinduksi kehamilan, penurunan prostasiklin telah dilaporkan mendahului manifestasi klinis.
Tikus yang kekurangan reseptor IP telah dipelajari dalam berbagai pengaturan penyakit. Mereka menemukan bahwa tikus yang tersingkir dari reseptor IP menunjukkan kecenderungan peningkatan trombotik tetapi memiliki pengurangan peradangan inflamasi dan respon nyeri dan tidak rentan terhadap hipertensi.
Cedera arteri karotis menyebabkan obstruksi pada tikus yang kekurangan reseptor IP, dan respons ini dihilangkan pada tikus yang kekurangan TXA2. Pada tikus IP-null, produksi TXA2 oleh trombosit dan komponen dinding pembuluh darah yang terluka meningkat.
Tikus betina yang juga kekurangan reseptor IP tidak lagi ateroprotektif ketika estrogen diperkenalkan kembali. Estrogen, ketika berikatan dengan reseptor estrogen alfa, secara positif mengatur prostasiklin melalui aktivasi COX-2.
Tindakan yang berlawanan dari prostasiklin dan TXA2 pada trombosit dan dinding pembuluh darah dan tingkat konsentrasinya di lokasi cedera dianggap penting untuk pembentukan trombus dan pada berbagai penyakit vaskular oklusif, termasuk penyakit arteri koroner.
Selama iskemia / reperfusi jantung, sintesis PGI2 dan TXA2 meningkat secara signifikan. PGI2 dan analognya telah dilaporkan melemahkan iskemia jantung / cedera reperfusi ketika diberikan secara eksogen pada caral hewan, mungkin karena efek penghambatannya pada trombosit dan neutrofil.
Studi klinis menunjukkan bahwa hilangnya reseptor IP dapat menyebabkan aterogenesis pada pasien dengan cedera tulang belakang kronis .
Selama angina pektoris spontan, aterosklerosis berat, dan infark miokard akut, kapasitas pengikatan prostasiklin dan jumlah reseptor IP telah dilaporkan menurun, tetapi tidak pada pasien lain dengan penyakit arteri koroner yang terbukti secara angiografik dan angina stabil.
Telah ditunjukkan bahwa pada infark miokard dan angina tidak stabil, biosintesis prostasiklin sangat meningkat, yang dapat menyebabkan perubahan reseptor yang diinduksi agonis, seperti desensitisasi situs pengikatan PGI2.
Waktu paruh singkat Prostasiklin telah menyebabkan pengembangan dan aplikasi eksperimental berbagai mimetik prostasiklin. Yang paling umum digunakan adalah cicaprost, iloprost, dan carbacycline, yang semuanya merupakan analog PGI2.
Cicaprost biasanya merupakan analog pilihan karena iloprost kurang selektif dan sebagian bertindak sebagai agonis reseptor prostaglandin E1.
Pemberian mimetik prostasiklin, seperti epoprostenol, dalam konteks klinis telah digunakan untuk membatasi agregasi trombosit, tetapi kelemahan utamanya adalah pelebaran pembuluh darah yang ditimbulkannya.
Pada hipertensi arteri pulmonal (PAH), pengobatan dengan analog prostasiklin, seperti epoprostenol, treprostinil, iloprost, dan beraprost, terus memainkan peran penting terlepas dari komplikasi yang disebabkan oleh waktu paruh yang umumnya pendek dan sistem penghantaran obat yang rumit.
Baru-baru ini, epoprostenol terbukti tidak berpengaruh pada pasien dengan emboli paru.
Obat yang sama ini telah terbukti menyebabkan sakit kepala pada pasien sehat, dan episode mirip migrain menderita sensitisasi aferen sensorik di sekitar arteri ekstrakranial.
Namun, epoprostenol telah terbukti meningkatkan kelangsungan hidup pada pasien dengan hipertensi arteri pulmonal dan meningkatkan fungsi paru-paru, bahkan selama transplantasi toraks.
Untuk meningkatkan efek beraprost pada hipertensi arteri pulmonal, obat ini telah digunakan bersama dengan obat lain, seperti penghambat angiotensin, atau telah diformulasikan untuk bertahan lebih lama untuk meningkatkan tekanan paru dan kualitas hidup.
Iloprost juga sedang dipelajari untuk kemanjurannya dalam hipertensi arteri paru, bahkan selama transplantasi jantung, dan menunjukkan, sendiri atau bersama dengan obat lain, efektivitasnya dalam meningkatkan tekanan arteri paru dan hemodinamik.
Treprostinil telah dipelajari secara ekstensif baru-baru ini, terutama sebagai pengganti epoprostenol karena lebih tahan lama. Semua penelitian melaporkan peningkatan vasodilatasi paru, kapasitas latihan, hemodinamik, dan kelangsungan hidup.
Iloprost telah digunakan untuk mengobati sklerosis sistemik, penyakit jaringan ikat di mana sistem kekebalan menyerang jaringan tubuh, yang menyebabkan akumulasi kolagen di jaringan ini.
Studi telah menganalisis pengaruhnya terhadap stres oksidatif yang terjadi karena kejadian iskemia/reperfusi yang sering selama patogenesis penyakit ini, tetapi belum ada kesepakatan apakah obat ini berperan.
Namun, iloprost telah terbukti efektif dalam mencegah hipertensi pulmonal pada pasien dengan sklerosis sistemik.
Dua analog prostasiklin telah dipelajari untuk pengobatan penyakit arteri perifer (arteriosklerosis obliterans): iloprost dan beraprost.
Iloprost telah terbukti efektif dalam mengurangi peradangan dan stres oksidatif dalam hubungannya dengan pengobatan aspirin; saja, itu belum efektif dalam mengobati penyakit.
Beraprost telah terbukti efektif dalam mengobati penyakit arteri perifer dengan mengurangi anemia ginjal, menurunkan kadar endotelin-1, dan meningkatkan kualitas hidup.
Analog prostasiklin juga sedang diuji pada penyakit ginjal. Orang dengan gagal ginjal akut yang membutuhkan hemodiafiltrasi venovenous terus menerus berada pada peningkatan risiko trombosis.
Perawatan untuk mencegah hal ini menyebabkan peningkatan perdarahan. Analog prostasiklin terbukti mengurangi agregasi platelet yang diinduksi adenosin difosfat kolagen pada pasien ini.
Dalam penelitian lain, pasien dengan gagal ginjal yang menjalani intervensi koroner menerima iloprost yang dilindungi secara profilaksis terhadap nefropati akibat kontras. Akhirnya, orang yang menjalani dialisis peritoneal kronis mengalami cedera endotel dan trombosis.
Pasien yang diobati dengan Beraprost mengalami penurunan penanda faktor D-dimer dan von Willebrand, masing-masing menunjukkan trombosis dan kerusakan endotel.
Aspirin (asam asetilsalisilat) memiliki efek antitrombotik berdasarkan aksi preferensialnya dalam memblokir COX dalam trombosit dan endotelium dengan mengasetilasi pusat aktif COX.
Aspirin juga dilaporkan meningkatkan produksi NO pada neutrofil dan dinding arteri. Ada dua siklooksigenase yang berbeda, COX-1 dan COX-2.
COX-1 terlibat dalam sintesis TXA2 dalam trombosit sementara COX-2 terlibat dalam sintesis prostasiklin dalam sel endotel.
Aspirin dosis rendah mengasetilasi COX-1 dalam trombosit dan, oleh karena itu, secara ireversibel memblokir sintesis TXA2 selama masa hidupnya dalam peredaran. Pada dosis rendah yang sama, aspirin memiliki sedikit efek pada sintesis PGI2.
Oleh karena itu, efek keseluruhan aspirin dosis rendah adalah penurunan risiko trombosis. Penghambatan gabungan dari kedua isoform COX, tetapi bukan penghambatan COX-2 selektif, melemahkan aterogenesis pada tikus.