Mereka adalah hormon yang bekerja untuk meningkatkan sekresi insulin.
Konsep incretin dikembangkan ketika diamati bahwa ada lebih banyak insulin yang disekresikan sebagai respons terhadap glukosa oral dibandingkan glukosa intravena.
Dihipotesiskan bahwa glukosa dalam saluran pencernaan mengaktifkan mekanisme makan yang meningkatkan sekresi insulin, mengantisipasi peningkatan glukosa darah yang akan terjadi setelah penyerapan karbohidrat yang dicerna.
Ada dua hormon incretin utama pada manusia, GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide, juga dikenal sebagai peptida penghambat lambung) dan GLP-1 (glukagon-like peptide-1).
Kedua hormon tersebut disekresikan oleh sel-sel endokrin yang terletak di epitel usus kecil. Pelepasan hormon inkretin diatur mirip dengan hormon lain di saluran pencernaan.
Peningkatan konsentrasi suatu zat dalam lumen saluran pencernaan (dalam hal ini, glukosa) bertindak sebagai pemicu sekresi hormon.
Glukosa di usus halus merangsang pelepasan incretin. Incretins dibawa melalui peredaran ke jaringan target mereka: sel beta pankreas.
Stimulasi inkretin sel beta menyebabkan mereka mensekresi lebih banyak insulin sebagai respons terhadap jumlah glukosa yang sama dalam darah.
Ada minat yang besar dalam mengembangkan terapi berbasis inkretin untuk pengobatan diabetes mellitus tipe 2 (DM2).
DMT2 ditandai dengan resistensi insulin, yaitu penurunan responsivitas jaringan terhadap insulin, yang dapat menyebabkan defisiensi insulin relatif.
DMT2 sering juga melibatkan defek pada sekresi insulin, terutama seiring dengan perkembangan penyakit. Ada beberapa alasan mengapa perawatan dengan analog incretin, khususnya analog GLP-1, bisa sangat bermanfaat.
Tindakan incretin yang rusak pada T2DM
Banyak penderita diabetes tipe 2 menunjukkan sekresi insulin yang buruk sebagai respons terhadap makanan. Ini mungkin karena kurangnya efek inkretin.
Penelitian telah menunjukkan bahwa pada penderita diabetes tipe 2, sekresi GLP-1 lebih sedikit, dan sel beta kurang sensitif terhadap GIP.
Efek ketergantungan glukosa pada sekresi insulin
Incretins bekerja untuk meningkatkan sekresi insulin, tetapi melakukannya dengan cara yang bergantung pada glukosa . Incretin sendiri tidak merangsang banyak sekresi insulin, tetapi bekerja untuk meningkatkan sekresi insulin yang dirangsang glukosa.
Obat DMT2 yang meningkatkan sekresi insulin, seperti sulfonilurea dan meglitinida, dapat menyebabkan hipoglikemia karena obat tersebut merangsang sekresi insulin terlepas dari konsentrasi glukosa darah.
Obat yang meniru incretin seharusnya tidak memiliki efek ini.
Efek menguntungkan lainnya dari GLP-1 untuk pengobatan DM2
Selain merangsang sekresi insulin yang bergantung pada glukosa, GLP-1 memiliki efek lain yang membantu menurunkan glukosa darah dan berkontribusi pada kontrol glikemik.GLP-1 menghambat sekresi glukagon .
Glukagon adalah hormon yang bekerja dengan cara yang berlawanan dengan insulin, yang meningkatkan glukosa darah dengan merangsang produksi glukosa di hati. GLP-1 memperlambat pengosongan lambung, yang membantu menyebarkan penyerapan glukosa dari waktu ke waktu dan karenanya membatasi hiperglikemia.
Pasien yang menggunakan obat berbasis incretin exenatide cenderung menurunkan berat badan; ini mungkin terkait dengan penundaan pengosongan lambung.
Selain itu, penelitian pada hewan menunjukkan bahwa GLP-1 dapat meningkatkan jumlah sel beta , baik dengan mendorong pertumbuhan atau dengan menghambat apoptosis.
Incretin dan obat-obatan
Dalam beberapa tahun terakhir, obat baru berdasarkan incretin telah dikembangkan dan disetujui untuk pengobatan DM2.
Obat-obatan ini dimaksudkan untuk digunakan bersama dengan obat antidiabetes lainnya untuk membantu pasien DMT2 yang mengalami kesulitan mempertahankan kontrol glikemik yang tepat.
Exenatide (Byetta®, disetujui April 2005) adalah agonis peptida reseptor GLP-1 yang awalnya diisolasi dari bisa kadal.
Exenatide lebih efektif daripada GLP-1 asli karena lebih stabil: tahan terhadap degradasi oleh DPP-4, protease utama yang memecah GIP dan GLP-1.
Liraglutide (Victoza® disetujui pada Januari 2010) adalah obat agonis GLP-1 lain yang bahkan lebih stabil dan menawarkan keuntungan dari dosis harian.
Kelas obat lain adalah inhibitor DPP-4 spesifik; obat ini memiliki akhiran “-gliptin” di namanya. Obat-obatan ini memperpanjang kerja incretin asli dengan mencegah degradasinya.
Obat-obatan yang telah mendapatkan persetujuan FDA adalah: Sitagliptin (Januvia®, disetujui pada Oktober 2006), Saxagliptin (Onglyza®, disetujui pada Juli 2009) dan Linagliptin (Tradjenta®, disetujui pada Mei 2011).
Keuntungan penghambat DPP-4 adalah dapat dikonsumsi secara oral, tidak seperti agonis GLP-1, yang merupakan peptida dan harus disuntikkan.