Jenis obat ini efektif dalam meredakan nyeri yang berhubungan dengan kerusakan saraf, baik akibat penyakit maupun cedera.
Istilah antikonvulsan atau ‘ antikonvulsan ‘ digunakan untuk obat yang digunakan untuk mengobati kejang, oleh karena itu sinonimnya adalah ‘antiepilepsi’.
Antikonvulsan juga digunakan dalam pengobatan nyeri neuropatik dan sebagai penstabil suasana hati dalam pengobatan gangguan kejiwaan, seperti bipolar.
Obat anti-kejang termasuk banyak agen yang telah dicurigai dan menyebabkan penyakit hati yang diinduksi obat idiosinkratik.
Faktanya, beberapa antikonvulsan yang umum digunakan (fenitoin, valproat, karbamazepin) secara konsisten menempati peringkat di antara penyebab utama cedera hati yang tampak secara klinis akibat obat dan sering terdaftar di bawah penyebab gagal hati akut yang diinduksi obat.
Karena pentingnya farmakoterapi epilepsi, potensi hepatotoksisitas dari agen ini telah dianggap dapat diterima. Namun, upaya untuk mengembangkan agen yang lebih aman dengan efikasi yang setara atau unggul terus berlanjut.
Antikonvulsan utama termasuk turunan hidantoin, barbiturat, benzodiazepin, suksinimida, asam valproat, prekursor dan analog asam gamma amino butirat (GABA), penghambat reseptor DMDA, dan berbagai agen yang baru diperkenalkan.
Setidaknya dua lusin agen dilisensikan dan disetujui untuk digunakan sebagai antikonvulsan di Amerika Serikat.
Fenobarbital adalah obat antiepilepsi tertua yang masih digunakan, diperkenalkan ke kedokteran klinis pada tahun 1916.
Fenobarbital adalah antikonvulsan aromatik dan, seperti fenitoin dan karbamazepin, dapat menyebabkan sindrom hipersensitivitas aromatik antikonvulsan, suatu bentuk reaksi obat dengan eosinofilia dan gejala sistemik. Masih ada pertanyaan tentang kemanjuran antikonvulsan fenobarbital dan sekarang jarang digunakan untuk indikasi ini.
Fenitoin, sebelumnya dikenal sebagai fenitoin, diperkenalkan untuk digunakan sebagai antikonvulsan pada tahun 1938 dan tetap menjadi salah satu obat yang paling umum digunakan untuk epilepsi.
Fosfenitoin adalah formulasi fenitoin intravena yang telah tersedia sejak tahun 1995 dan digunakan untuk status epileptikus dan sebagai pengganti fenitoin oral selama operasi.
Fenitoin adalah penyebab yang terkenal dari cedera hati akut, yang umumnya merupakan bagian dari sindrom hipersensitivitas antikonvulsan dan dapat menjadi parah dan menyebabkan gagal hati akut dan kematian.
Karbamazepin diperkenalkan untuk digunakan pada tahun 1963 untuk pengobatan kejang umum dan dengan karbamazepin lain (oxcarbazepine, eliscarbazepine) masih banyak digunakan.
Karbamazepin juga dapat menyebabkan sindrom hipersensitivitas antikonvulsan dan merupakan penyebab yang terkenal dari cedera hati akut akibat obat, serta reaksi kulit yang serius seperti sindrom Stevens Johnson dan nekrolisis epidermal toksik.
Lamotrigin adalah antikonvulsan yang lebih baru dikembangkan yang memiliki aktivitas antikonvulsan yang luas.
Lamotrigin juga dapat menyebabkan sindrom hipersensitivitas antikonvulsan dan telah menjadi salah satu penyebab paling umum dari cedera hati yang tampak secara klinis akibat obat.
Benzodiazepin bersifat ansiolitik dan antiepilepsi, dan beberapa, termasuk diazepam, clonazepam, dan clorazepate, digunakan dalam terapi epilepsi. Benzodiazepin juga dibahas di bawah obat antiansiolitik.
Mereka tampaknya bekerja dengan meningkatkan aktivitas reseptor asam gamma aminobutirat (GABA).
Sementara banyak benzodiazepin memiliki aktivitas antikonvulsan, hanya clonazepam dan cloazepate yang biasa digunakan dalam pengobatan epilepsi jangka panjang. Diazepam dan benzodiazepam parenteral lainnya juga digunakan untuk pengobatan status epileptikus.
Benzodiazepin jarang dikaitkan dengan penyebab kerusakan hati akibat obat dan tidak dikaitkan dengan sindrom hipersensitivitas antikonvulsan.
Suksinimida aktif melawan kejang motorik klonik dan kejang absen (petit mal) pada manusia. Golongan ini termasuk ethosuximide (1960) dan methsuximide (1957).
Asam valproat atau valproat adalah asam karboksilat rantai bercabang yang ditemukan memiliki aktivitas antikonvulsan secara tidak sengaja.
Valproate diperkenalkan pada tahun 1978 dan dengan cepat menjadi agen yang umum digunakan untuk kejang parsial dan kejang umum yang tidak terkontrol.
Asam valproat juga digunakan dalam pengobatan gangguan mood dan bipolar.
Valproat dapat menyebabkan beberapa bentuk kerusakan hati yang khas, mulai dari peningkatan serum aminotransferase tanpa gejala atau hepatitis akut yang dapat parah dan bahkan fatal, hingga sindrom Reye seperti sindrom disfungsi hati dan perlemakan hati mikrovesikular.
Asam valproat dosis tinggi juga dapat menyebabkan pingsan dan koma karena hiperamonemia tanpa disertai cedera hati yang parah.
Topiramate adalah monosakarida tersubstitusi sulfat dan antikonvulsan yang unik dan aktif secara luas diperkenalkan pada tahun 1996 yang masih banyak digunakan.
Topiramate juga digunakan untuk pencegahan sakit kepala migrain, sebagai agen penurun berat badan, dan (off-label) untuk gangguan mood dan penyakit bipolar.
Levetiracetam adalah turunan dari pirolidin dan antikonvulsan unik yang diperkenalkan pada tahun 1999 yang semakin banyak digunakan karena keamanannya dan tolerabilitasnya yang sangat baik.
Levetiracetam mengikat glikoprotein vesikel sinaptik SV2A dan tampaknya bekerja dengan menghambat saluran kalsium yang terlibat dalam pelepasan neurotransmitter.
Levetiracetam telah dikaitkan dengan kasus penyakit hati yang diinduksi obat yang jarang terjadi, tetapi tidak dengan sindrom hipersensitivitas antikonvulsan. Brivaracetam adalah antikonvulsan dengan struktur dan aktivitas serupa yang disetujui pada tahun 2016.
Mekanisme aksi
Antikonvulsan bervariasi dalam efektivitasnya terhadap kejang eksperimental pada hewan dan terhadap kejang pada manusia. Dasar mekanis untuk variabilitas dalam aksi obat antikonvulsan ini masih belum jelas, tetapi banyak mekanisme aksi telah diusulkan.
Kita telah menggunakan neuron tikus dalam kultur sel primer yang dipisahkan untuk mempelajari aksi obat antikonvulsan ini pada berbagai aspek rangsangan membran dan transmisi sinaptik.
Kita telah mengusulkan bahwa obat antikonvulsan dapat diklasifikasikan menurut aksinya pada potensial aksi berulang yang berulang (SRF) dan pada respons terhadap asam gamma-aminobutirat pascasinaps (GABA).
Fenitoin dan karbamazepin efektif melawan SRF tetapi tidak mengubah respons GABA pasca-sinaptik pada konsentrasi yang relevan secara terapeutik.
Fenobarbital, benzodiazepin, dan asam valproat memodifikasi tanggapan pascasinaptik dan SRF GABA. Ethosuximide tidak berpengaruh pada mekanisme SRF atau GABAergic.
Berdasarkan hasil ini, kita telah mengusulkan bahwa blokade SRF dapat mendasari aksi fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, asam valproat, dan benzodiazepin terhadap kejang tonik-klonik umum pada manusia dan kejang maksimal karena sengatan listrik pada hewan.
Peningkatan transmisi sinaptik GABAergik mungkin mendasari kemanjuran benzodiazepin dan obat asam valproat terhadap kejang tidak adanya umum pada manusia dan kejang yang diinduksi pentylenetetrazole pada hewan percobaan.
Mekanisme kerja ethosuximide terhadap kejang absen umum pada manusia dan kejang yang diinduksi pentylenetetrazole pada hewan percobaan mungkin dengan mekanisme ketiga, yang belum diketahui.
Catatan sejarah dan terminologi
Istilah ‘antikonvulsan’ digunakan untuk obat yang digunakan untuk mengobati kejang, oleh karena itu sinonim ‘antiepilepsi’, yang sering dilambangkan dengan singkatan AED.
Istilah ini berlaku untuk agen lain seperti diet ketogenik dan prosedur seperti stimulasi saraf vagus ketika digunakan untuk mengontrol kejang.
Beberapa obat dalam kategori farmakologis lain memiliki efek antikonvulsan, misalnya, acetazolamide, yang merupakan inhibitor karbonat anhidrase.
Antikonvulsan juga digunakan dalam pengobatan nyeri neuropatik dan sebagai penstabil suasana hati dalam pengobatan gangguan kejiwaan seperti gangguan bipolar.
Era obat antikonvulsan dimulai dengan pengenalan bromida pada tahun 1857 dan diikuti oleh penemuan efek antikonvulsan barbiturat pada tahun 1912 (Hauptman 1912).
Fenitoin (fenitoin), disintesis pada tahun 1908, tidak diperkenalkan untuk pengobatan epilepsi sampai tahun 1938 (Merritt dan Putnam 1938). Meskipun carbamazepine terbukti memiliki sifat antiepilepsi pada tahun 1954, pertama kali disetujui pada tahun 1968 untuk pengobatan trigeminal neuralgia dan disetujui pada tahun 1974 untuk pengobatan epilepsi.
Sifat antikonvulsan asam valproat, yang secara struktural tidak terkait dengan obat antiepilepsi lainnya, ditemukan secara kebetulan pada tahun 1963; Namun, itu tidak menjadi obat antikonvulsan utama sampai tahun 1970-an.
Obat anti kejang lama dengan variasi baru masih banyak digunakan dan tetap menjadi andalan pengobatan epilepsi di negara berkembang.
Selama 2 dekade terakhir, beberapa obat anti kejang baru telah disetujui di seluruh dunia, dan penggunaan obat anti kejang pada indikasi selain epilepsi telah meningkat. Beberapa obat baru sedang dikembangkan.
Antikonvulsan yang saat ini disetujui meliputi:
Brivaracetam.
Karbamazepin.
Klobazam.
Diazepam.
Eslicarbazepine asetat.
Etosuksimid.
Ezogabin (retigabin).
felbamate.
Fosfenitoin.
Gabapentin.
Lakosamida.
Lamotrigin.
Levetiracetam.
Okskarbazepin.
Perampanel.
fenobarbital
Fenitoin
pregabalin.
Primidon
Rufinamida.
Stiripentol (disetujui di Uni Eropa untuk sindrom Dravet).
Sultiame.
Tiagabin.
Topiramat.
Asam valproat.
Vigabatrin.
Zonisamida.
Efek samping antikonvulsan
Mengingat bahwa obat antiepilepsi atau antikonvulsan memiliki indeks terapeutik yang sempit dan efek sampingnya dapat mempengaruhi organ dan peralatan apa pun, penggunaannya secara luas memiliki implikasi keamanan yang penting.
Secara umum, 10-30% orang dengan epilepsi menghentikan obat antiepilepsi yang awalnya diresepkan karena intoleransi.
Di antara pasien yang diobati secara kronis dengan obat antiepilepsi, prevalensi efek samping berkisar antara 10% hingga 40% ketika tolerabilitas dinilai dengan laporan spontan atau wawancara tidak terstruktur, dan dari 60% hingga 95% ketika efek samping dinilai menggunakan daftar periksa.
Untuk orang dengan epilepsi yang resistan terhadap obat, beberapa penelitian menunjukkan bahwa efek samping adalah penentu utama kualitas hidup yang buruk dan memiliki dampak yang lebih penting pada kualitas hidup daripada frekuensi kejang.
Memahami manifestasi toksisitas obat, faktor risiko yang terlibat, dan tindakan pencegahan yang efektif oleh karena itu penting untuk manajemen klinis yang optimal.
Efek samping neurologis
Karena obat antiepilepsi bekerja dengan memodulasi aktivitas neuron otak, tidak mengherankan bahwa sebagian besar efek sampingnya mempengaruhi sistem saraf pusat.
Yang paling sering terlihat meliputi:
Sedasi.
Kelelahan.
Pusing
Gangguan koordinasi (ataksia, disartria, diplopia).
Gemetar.
Defisit kognitif.
Gangguan suasana hati
Perubahan perilaku dan gangguan seksual (kehilangan libido, disfungsi ereksi).
Efek ini sering tergantung dosis, cenderung muncul pada tahap awal pengobatan, kadang-kadang dapat diminimalkan dengan titrasi dosis bertahap, dan beberapa dapat menghilang secara spontan selama terapi dilanjutkan.
Frekuensinya bervariasi dalam kaitannya dengan jenis obat dan dosisnya (misalnya, efek sedasi dan kognitif lebih sering dengan barbiturat, benzodiazepin dan topiramate), karakteristik pasien.
Misalnya, pasien lanjut usia lebih rentan terhadap efek kognitif dan gangguan koordinasi motorik, sementara anak-anak lebih sering mengembangkan efek perilaku dan komedi dengan agen tertentu.
Misalnya, pemberian bersama dua atau lebih obat antiepilepsi yang bekerja dengan memblokir saluran natrium, seperti karbamazepin, oxcarbazepine, lamotrigin, dan lacosamide, meningkatkan risiko efek samping sekunder dari mekanisme aksi ini.
Di antara efek pada sistem saraf pusat, kemungkinan kejang yang memburuk secara paradoks telah dilaporkan. Fenomena ini dapat disebabkan oleh penggunaan dosis yang berlebihan atau oleh resep obat antiepilepsi yang tidak tepat untuk jenis epilepsi tertentu.
Misalnya, carbamazepine dan oxcarbazepine dapat memperburuk kejang dan bahkan mencetuskan status epileptikus bila diberikan kepada pasien dengan epilepsi mioklonik juvenil.
Efek idiosinkratik
Obat antiepilepsi, terutama lamotrigin, karbamazepin, oxcarbazepine, fenitoin, barbiturat, dan felbamate, adalah beberapa obat yang paling sering dikaitkan dengan reaksi kulit.
Manifestasi dapat berkisar dari erupsi morbilliform sederhana hingga reaksi yang mengancam jiwa seperti sindrom Stevens-Johnson, sindrom Johnson epidemik, dan epidermiolisis epidemik (erupsi obat dengan eosinofilia dan gejala sistemik).
Secara umum, reaksi ini muncul dalam beberapa hari atau minggu setelah inisiasi terapi dan kembali setelah penghentian agen penyebab. Penampilannya, terutama dalam kasus lamotrigin, dapat diminimalkan dengan memulai pengobatan dengan dosis rendah dan meningkatkan dosis secara bertahap.
Karena reaktivitas silang yang signifikan, terutama di antara obat antiepilepsi aromatik, lebih disukai pasien dengan manifestasi ini untuk beralih ke obat alternatif dengan struktur kimia yang tidak terkait.
Kecenderungan untuk mengembangkan reaksi kulit dikendalikan secara genetik.
Secara khusus, risiko mengembangkan sindrom Stevens-Johnson dan epidermolisis toksik yang diinduksi oleh karbamazepin, oxcarbazepine, fenitoin, dan mungkin lamotrigin, jauh lebih tinggi di antara pasien keturunan Cina atau Asia Tenggara yang positif untuk alel HLA-B * 1502.
Pada kelompok etnis ini, genotipe HLA-B * 1502 direkomendasikan sebelum memulai pengobatan dengan salah satu obat ini.
Fenitoin, dan mungkin lamotrigin, sangat meningkat di antara pasien keturunan Cina atau Asia Tenggara yang positif untuk alel HLA-B * 1502. Pada kelompok etnis ini, genotipe HLA-B * 1502 direkomendasikan sebelum memulai pengobatan dengan salah satu dari ini narkoba.
Fenitoin, dan mungkin lamotrigin, sangat meningkat di antara pasien keturunan Cina atau Asia Tenggara yang positif untuk alel HLA-B * 1502. Pada kelompok etnis ini, genotipe HLA-B * 1502 direkomendasikan sebelum memulai pengobatan dengan salah satu dari ini narkoba.
Reaksi idiosinkratik yang mengancam jiwa dapat mempengaruhi organ dan jaringan lain. Contohnya termasuk anemia aplastik yang diinduksi felbamate, hepatotoksisitas yang diinduksi oleh valproat atau felbamat, dan pankreatitis yang disebabkan oleh valproat.
Untuk beberapa efek ini, faktor risiko penting diketahui: misalnya, hepatotoksisitas valproat lebih sering terjadi pada pasien anak (terutama di bawah usia dua tahun) dan dengan adanya cacat metabolik bawaan tertentu atau terapi bersamaan dengan obat antiepilepsi yang menginduksi enzim. .
Efek kronis
Beberapa efek samping obat antiepilepsi berkembang secara diam-diam dan dapat bermanifestasi hanya setelah berbulan-bulan atau bahkan bertahun-tahun terapi.
Contohnya meliputi:
Hirsutisme dan hiperplasia gingiva yang diinduksi fenitoin.
Sindrom bahu-tangan dan kontraksi Dupuytren yang diinduksi barbiturat.
Valproate, gabapentin, pregabalin, perampanel, dan penambahan berat badan yang diinduksi vigabatrin.
Topiramate, Zonisamide, dan Penurunan Berat Badan yang Diinduksi Felbamate.
Gangguan metabolisme sekunder akibat induksi enzim (defisiensi vitamin D.
Gangguan endokrin
Kelainan lipid darah) pada pasien yang diobati secara kronis dengan karbamazin, fenitoin, dan barbiturat.
Beberapa efek kronis yang serius telah mengakibatkan penurunan drastis dalam resep obat antiepilepsi tertentu, seperti dalam kasus cacat bidang visual ireversibel yang disebabkan oleh vigabatrin dan pigmentasi abnormal pada kulit, bibir, kuku dan retina yang disebabkan oleh retigabine.
Efek pada keturunan
Risiko malformasi kongenital pada bayi baru lahir dari ibu yang diobati dengan obat antiepilepsi selama kehamilan adalah sekitar 2 hingga 6%, dibandingkan dengan 1-2% untuk populasi umum.
Risiko bervariasi dalam kaitannya dengan jenis obat, dosis dan jumlah obat yang diberikan (risiko lebih tinggi dengan terapi kombinasi dibandingkan dengan terapi tunggal).
Valproate dikaitkan dengan risiko tertinggi: dalam penelitian terbaru, tingkat malformasi di antara bayi baru lahir yang terpapar valproate selama kehamilan adalah 5,6% dengan dosis ibu sekitar 700 mg / hari, 10,4% dengan dosis antara 700 dan 1.500 mg / hari dan 24,2% dengan dosis antara 700 dan 1.500 mg / hari. Dosis 1.500 mg/hari.
Paparan prenatal terhadap valproat dosis tinggi juga meningkatkan risiko defisit kognitif pascanatal.
Strategi terbaik untuk meminimalkan efek samping ini adalah dengan mengoptimalkan terapi antiepilepsi sebelum kehamilan. Modifikasi pengobatan drastis selama kehamilan tidak diindikasikan dan dapat menimbulkan risiko serius bagi ibu dan janin.
Penutup
Daftar efek samping yang dibahas di bagian sebelumnya tidak lengkap dan informasi yang lebih rinci dapat ditemukan di ulasan terbaru dan di lembar data untuk setiap obat.
Tujuan terapi antiepilepsi adalah untuk mencapai kontrol kejang lengkap tanpa adanya efek samping yang berdampak negatif pada kualitas hidup.
Saat ini ada lebih dari 25 obat di pasaran untuk pengobatan epilepsi, banyak di antaranya memiliki kemanjuran yang serupa tetapi berbeda dalam profil tolerabilitasnya.
Terapi yang optimal adalah menyesuaikan pilihan obat dan dosisnya dengan karakteristik masing-masing pasien.
Evaluasi yang hati-hati dan teratur dari respon klinis, pemantauan kadar obat plasma jika sesuai, dan penggunaan instrumen standar untuk mengidentifikasi efek samping merupakan komponen penting dari pendekatan rasional untuk identifikasi dini toksisitas obat.
Juga untuk implementasi intervensi korektif yang tepat.