Imunomodulator dapat meningkatkan respons imun dalam beberapa kasus, tetapi juga dapat menurunkannya dalam kasus lain.
Selama bertahun-tahun, ahli imunologi telah mencoba merancang imunomodulator yang dapat berguna untuk mengobati penyakit di mana terdapat cacat pada kekebalan, seperti infeksi kronis dan berulang, kanker, atau penyakit autoimun.
Istilah imunostimulan (IS) mengacu pada senyawa yang menghasilkan keadaan kekebalan non-spesifik yang berkontribusi terhadap peningkatan resistensi terhadap infeksi atau keganasan.
Di sisi lain, imunosupresan non-spesifik mengganggu respon imun, yang dalam beberapa kasus dapat meningkatkan kerentanan terhadap infeksi dan kanker.
Namun, seperti yang ditunjukkan oleh Bomford (1989) dan Hadden (1993), seringkali sulit untuk menarik garis yang jelas antara imunomodulator dan imunosupresan.
Ribovac adalah imunostimulan . Imunostimulan, juga dikenal sebagai imunostimulan, adalah zat (obat dan nutrisi) yang merangsang sistem kekebalan dengan menginduksi aktivasi atau meningkatkan aktivitas salah satu komponennya.
Contoh penting adalah faktor perangsang koloni makrofag granulosit.
Ribovac diindikasikan untuk pencegahan infeksi bakteri pada sistem pernapasan dan area THT paru pada anak-anak dan orang dewasa: tonsilitis , faringitis , radang tenggorokan, sinusitis, otitis, trakeitis, bronkitis, dan superinfeksi pernapasan berulang.
Imunomodulasi menjanjikan untuk menjadi modalitas profilaksis dan terapi yang efektif untuk infeksi pernapasan kronis dan berulang. Tidak seperti vaksin, istilah “imunostimulan” mengacu pada senyawa yang menghasilkan keadaan kekebalan non-spesifik.
Sebagian besar imunostimulan adalah formulasi oral lisat bakteri yang telah digunakan dalam praktik klinis selama beberapa dekade. Salah satu kendala utama dalam pengembangan imunostimulan adalah pemahaman yang buruk tentang mekanisme kerja.
Kecuali untuk beberapa senyawa, mekanisme kerja produk bakteri tidak dipahami dengan baik. Beberapa tampaknya bertindak melalui aktivasi sel monositik dan makrofag dan peningkatan proliferasi poliklonal sel B.
Secara umum, penggunaan imunostimulan memberikan hasil klinis yang menguntungkan, tetapi kualitas beberapa uji klinis untuk pencegahan infeksi saluran pernapasan akut (IMS) perlu ditingkatkan.
Pada populasi anak, penggunaan imunostimulan untuk pencegahan infeksi saluran pernapasan akut harus dibatasi pada anak-anak dengan kerentanan tinggi terhadap infeksi saluran pernapasan akut atau anak-anak yang terpapar berlebihan.
Sedangkan pada orang dewasa harus diindikasikan untuk pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) yang berisiko tinggi mengalami eksaserbasi.
Perbedaan antara vaksin dan imunostimulan seperti Ribovac
Perbedaan utama antara imunostimulan dan vaksin adalah bahwa vaksin diharapkan menghasilkan respon imun protektif terhadap mikroorganisme tertentu, yang termasuk dalam formulasi sebagai organisme utuh atau subunitnya.
Banyak imunostimulan dikembangkan di era pra-antibiotik sebagai pilihan untuk mengobati dan mencegah penyakit menular.
Selama bagian pertama abad ke-20, pengembangan imunostimulan telah berkembang secara paralel dengan vaksin, yaitu, penggunaan empirisnya mendahului pemahaman tentang mekanisme aksi.
Sebagian besar imunostimulan terdaftar yang digunakan saat ini untuk pencegahan infeksi saluran pernapasan akut (ISPA) adalah produk yang berasal dari bakteri.
Sejarah imunostimulan
Meskipun infeksi saluran pernapasan atas dan bawah biasanya ringan dan sembuh sendiri, kadang-kadang dapat dipersulit oleh sinusitis, otitis media, dan infeksi bronkopulmoner (PA).
Selain itu, infeksi ini dapat berulang atau kronis dan dapat memicu kesulitan terapi.
Karena frekuensinya, infeksi saluran pernapasan atas dan bawah yang berulang pada anak-anak dan orang dewasa merupakan masalah kesehatan global yang utama.
Di negara maju, misalnya, hingga 25% anak di bawah usia 1 tahun, dan anak usia 1 hingga 4 tahun, terkena infeksi berulang ini.
Pada orang dewasa, eksaserbasi penyakit paru obstruktif kronik yang disebabkan oleh infeksi pernapasan juga sangat umum.
Selanjutnya, infeksi berulang ini tidak hanya bertanggung jawab atas morbiditas dan mortalitas yang signifikan, tetapi juga sering menjadi penyebab ketidakhadiran di sekolah atau pekerjaan, serta kontributor penting pada beban sosial ekonomi penyakit.
Meskipun agen etiologi yang bertanggung jawab untuk infeksi ini tidak selalu mudah diidentifikasi, agen bakteri dan, lebih sering, virus adalah penyebab yang paling sering.
Bakteri yang paling sering terlibat dalam infeksi ini adalah Streptococcus pneumoniae, Haemophilus infiuenzae, Moraxella catarrhalis, Klebsiella pneumoniae dan Streptococcus pyogenes group A.
Agen etiologi virus yang paling umum termasuk virus pernapasan syncytial, adenovirus dan parainfluenza, dan virus influenza.
Meskipun sebagian besar episode infeksi dikelola dengan antibiotik berulang, penggunaannya tidak efektif dengan infeksi virus.
Bahkan dalam kasus infeksi bakteri, kemanjuran jangka pendeknya tidak menyembuhkan, tidak mencegah kekambuhan, dan sering mengarah pada pengembangan strain bakteri yang resisten terhadap antibakteri.
Oleh karena itu, tingginya prevalensi penyakit ini, beban sosial ekonomi yang terus meningkat, dan masalah resistensi antibakteri global yang muncul memerlukan pendekatan pencegahan.
Meskipun obat imunostimulan telah digunakan dalam pencegahan infeksi saluran pernapasan di masa lalu, hasil uji klinis baru-baru ini sangat menggembirakan.
Untuk pencegahan eksaserbasi penyakit paru obstruktif kronik dan infeksi telinga-hidung-tenggorokan berulang pada orang dewasa, serta infeksi saluran pernapasan atas berulang pada anak-anak di pusat penitipan anak.
Bersama-sama studi ini telah memberikan minat baru dalam penggunaan klinis agen ini. Meskipun mereka tidak menghilangkan infeksi akut, mereka memberikan perlindungan kekebalan, mengurangi frekuensi dan tingkat keparahan infeksi tersebut.
Ribovac adalah obat (imunostimulan) dengan aktivitas baik pada sistem imun bawaan maupun didapat.
Ini disetujui di 60 negara (termasuk beberapa negara Eropa) untuk pencegahan infeksi telinga-hidung-tenggorokan dan bronkial berulang pada anak-anak dan orang dewasa.
Produk ini terdiri dari fraksi ribosom K. pneumoniae, S. pneumoniae, S. pio-gen grup A, H. infiuenzae dan fraksi membran X. pneumoniae.
Sifat imunogenik ribosom pertama kali dijelaskan untuk M dan cobacteriff dalam ribosom tuberkulosis dan kemudian dikonfirmasi.
Ribovac imunostimulan telah terbukti menginduksi produksi antibodi humoral dan sekretori spesifik pada manusia terhadap empat strain bakteri yang termasuk dalam senyawa.
Pemberian oral Ribovac telah terbukti merangsang sistem kekebalan mukosa.
Lebih lanjut, sifat imunostimulator non-spesifik dari fraksi membran K. pneumoniae telah ditunjukkan sesuai dengan respons imun berikut:
Stimulasi poliklonal limfosit B dan limfosit T, aktivasi sel polimorfonuklear dan makrofag melalui fagositosis, produksi sitokin dan stimulasi sel pembunuh alami.
Oleh karena itu, sebagai hasil dari komposisi asli ini, Ribovac memiliki mekanisme aksi ganda yang memungkinkan kemanjuran pencegahan terhadap infeksi virus dan bakteri.
Secara bersama-sama, temuan imunologi ini memberikan dukungan tambahan untuk dasar imunostimulator dari tindakan obat dan konsisten dengan kemanjurannya dalam mencegah terulangnya infeksi atau superinfeksi pada saluran pernapasan, yang ditunjukkan dalam uji klinis.
Bagaimana Imunostimulan Bekerja
Banyak imunostimulan mengaktifkan imunitas bawaan dan mempromosikan pelepasan mediator imun endogen (misalnya, sitokin) untuk membantu dalam pengobatan penyakit imunodefisiensi, infeksi kronis, atau kanker.
Pada tahun 1890-an, ahli bedah New York Memorial Hospital Dr. William Coley menggunakan Streptococcus pyogenes dan Serratia marcescens (vaksin Coley) untuk mengobati sarkoma, karsinoma, limfoma, melanoma, dan mieloma pada pasiennya.
Perawatan ini berawal dari pengamatan bahwa tumor mengalami regresi ketika terjadi infeksi akut spontan, terutama dengan demam tinggi.
Coley dan yang lainnya pada awalnya menggunakan bakteri hidup untuk menginduksi infeksi dan demam; namun, infeksi fatal akhirnya menyebabkan penggunaan organisme yang tidak aktif.
Imunostimulan menginduksi aktivasi nonspesifik dari sistem imun, kecuali jika berhubungan dengan antigen.
Sebagai contoh, ajuvan dalam vaksin, dan dapat memperkuat efektor yang berbeda dari respon imun, termasuk fagositosis dan penghancuran organisme intraseluler, presentasi antigen, aktivitas sitotoksik dan antivirus.
Pelepasan sitokin, dan produksi antibodi.
Imunomodulator terutama mengaktifkan makrofag dan sel dendritik di hati, limpa, kulit, dan paru-paru. Rute pemberian dirancang untuk membawa obat ke dalam kontak dengan antigen-presenting cell (APC).
Pada kuda, makrofag intravaskular paru mungkin penting untuk pengenalan antigen asing dalam peredaran.
Makrofag yang besar, matur, dan menetap di lumen kapiler paru ini memfagositosis partikel dalam peredaran, termasuk bakteri, endotoksin, fibrin, dan leukosit.
Sel-sel ini mungkin mensekresi mediator inflamasi yang menghasilkan perubahan resistensi dan permeabilitas vaskular sistemik, merupakan chemoattractants untuk marginalisasi neutrofil dalam sistem vaskular paru, dan menghasilkan mediator pro-inflamasi tambahan.
Respon imun bawaan adalah pengakuan nonspesifik dari respon selanjutnya terhadap patogen. Jalur transduksi sinyal mengaktifkan aktivitas ledakan oksidatif dan produksi sitokin dan kemokin.
Respons ini memulai pertahanan mikroba dan peradangan.
Reseptor seperti tol (TLR) adalah protein transmembran tipe I yang diekspresikan dalam sel yang bertanggung jawab untuk pertemuan pertama dengan patogen ini dan penyajian peptida yang diproses ke limfosit:
Makrofag, sel dendritik dan, pada beberapa spesies, sel epitel mukosa dan sel epitel dermal.
Selain itu, beberapa jenis reseptor Toll-like hadir di sitosol untuk mengenali komponen virus atau bakteri yang diproses (misalnya, asam ribonukleat [RNA], asam deoksiribonukleat [DNA]).
Dengan demikian, aktivasi reseptor seperti Toll dapat diinduksi dalam kondisi di mana respon imun diinginkan (misalnya, vaksinasi).
Memblokir jalur reseptor seperti Toll mungkin bermanfaat dalam mencegah peradangan yang mengancam jiwa (misalnya, sepsis ).
Selain reseptor seperti Toll, reseptor bawaan penting lainnya, termasuk:
Protein yang mengandung nucleotide-binding oligomerization domain (NOD), retinoic acid-inducible RIG-like receptors (RLRs), mannose, dan reseptor komplemen diekspresikan pada sitosol atau permukaan sel penyaji antigen.
Kontribusi reseptor seperti Toll terhadap respon imun pertama kali diamati dengan infeksi Drosophila Aspergillus fumigatus. Sejak itu, hingga 13 reseptor mirip Tol telah diidentifikasi, tetapi ekspresinya bervariasi antar spesies.
Setiap reseptor seperti Toll mengenali pola molekuler yang terkait dengan patogen berbeda (PAMP); oleh karena itu, bersama-sama mereka dapat memediasi respons terhadap berbagai organisme. Selanjutnya, reseptor seperti Toll dapat mengenali molekul sintetis dengan berat molekul rendah.
Setelah pemrosesan antigenik dari imunostimulan, jalur pensinyalan intraseluler untuk ekspresi gen pro-inflamasi dan sitokin endogen (interleukin-1 [IL-1], IL-6, tumor necrosis factor alpha [TNF-α] dan interferon alfa [IFN] -α]) diaktifkan.
Mediator ini, sementara mempromosikan respon imun yang diinginkan, memberikan efek sistemik yang merugikan, seperti demam sementara, lesu, dan nafsu makan menurun.
Efek toksik dari produk bakteri mentah atau hidup ini termasuk peningkatan permeabilitas pembuluh darah, hipotensi, edema paru, diare, reaksi hipersensitivitas dengan reaksi sel infiltratif / granulomatosa, produksi autoantibodi, dan kolaps.
Penggunaan imunostimulan dalam pengobatan kuda dipromosikan untuk terapi pencegahan atau pelengkap penyakit pernapasan dan penyakit menular lainnya:
Imunosupresi yang didapat akibat stres (transportasi, pelatihan, penyapihan), pengobatan imunosupresif, penyakit infiltratif, penyakit metabolik atau endokrin, malnutrisi atau kondisi apa pun yang telah mengurangi kemampuan sistem kekebalan tubuh untuk melawan organisme dan patogen oportunistik.
Imunostimulan juga dianjurkan untuk pengobatan antitumor (misalnya sarkoid) pada kuda.
Studi dengan Ribovac
Sembilan belas uji klinis acak, double-blind, terkontrol plasebo dilakukan antara tahun 1983 dan 1994 di Eropa.
Pada anak-anak dengan infeksi telinga-hidung-tenggorokan (THT), pengobatan imunostimulan dengan Ribovac selama 3 bulan secara signifikan mengurangi jumlah rata-rata kekambuhan dan mengurangi durasi infeksi dan kebutuhan antibakteri.
Imunostimulasi dengan Ribovac sama efektifnya pada anak-anak dengan infeksi telinga-hidung-tenggorokan dan bronkopulmoner, mengurangi jumlah rata-rata kekambuhan sebesar 32 hingga 61% dibandingkan dengan plasebo.
Pada anak-anak dengan otitis media, Ribovac imunostimulan mengurangi kekambuhan 10-53% dan juga mengurangi durasi infeksi, penggunaan antibakteri, dan kebutuhan untuk operasi lokal.
Hasil yang diperoleh dari studi 6 bulan dikonfirmasi atau diperluas pada hasil ini.
Pada pasien dewasa dengan infeksi telinga-hidung-tenggorokan atau pernapasan campuran, Ribovac imunostimulan menghasilkan pengurangan yang serupa dengan yang terlihat pada anak-anak untuk infeksi berulang, durasi infeksi, dan penggunaan antibakteri.
Mekanisme Aksi Ribovac
Sistem kekebalan adalah jaringan sel yang rumit dan berbagai molekul pemberi sinyal. Regulasi sistem imun tergantung pada titik interaksi antara sel dan zat terlarut yang menentukan respon imun.
Salah satu kendala utama dalam pengembangan imunostimulan adalah pemahaman yang buruk tentang mekanisme kerja. Sangat sulit untuk mengidentifikasi reseptor atau target molekuler yang akan dikaitkan dengan pencegahan infeksi saluran pernapasan akut.
Oleh karena itu, meskipun penelitian intensif tentang fungsi kekebalan imunostimulan, kita masih tidak tahu apa mekanisme kerja yang pasti baik untuk imunostimulan bakteri atau imunostimulan sintetis.
Bentuk dan formulasi farmasi
Setiap vial dengan lyophilisate mengandung fraksi Ribovac dari:
Klebsiella pneumoniae 0,0049 mg. Streptococcus pneumoniae pada 0,0042 mg. Streptococcus pyogenes grup A dalam 0,0042 mg. Haemophilus influenzae pada 0,0007 mg. Klebsiella pneumoniae proteoglikan pada 0,0250 mg.
Setiap botol dengan pengencer mengandung:
Larutan natrium klorida injeksi dalam 0,500 ml.
Dosis dan cara pemberian
Satu dosis secara subkutan. Interval minimum antara 2 suntikan: 1 minggu. Perawatan terdiri dari setidaknya 4 suntikan. Tidak ada kasus overdosis yang dilaporkan. Simpan pada suhu kamar tidak lebih dari 21ºC. Jika Anda memerlukan informasi lebih lanjut, tanyakan kepada manajemen medis.
Ribovac dalam sachet butiran harus diencerkan isi satu sachet dalam setengah gelas dengan air, jus atau susu; ambil di pagi hari selama 8 hari terus menerus.
Reaksi samping dan reaksi merugikan
Untuk penilaian efek yang tidak diinginkan, data pengalaman pasca-pemasaran berikut diterbitkan. Frekuensi tidak diketahui (tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia).
Gangguan pernapasan, toraks dan mediastinum: batuk terisolasi dan serangan asma. Gangguan kulit dan jaringan ikat: eritema, eksim, purpura vaskular dan eritema nodosum.
Gangguan umum: demam tinggi (39 ° C) terisolasi, tidak dapat dijelaskan dan presentasi tiba-tiba.
Perhatian
Ribovac tidak memiliki efek pada karsinogenesis, mutagenesis, teratogenesis, atau kesuburan. Dalam kasus demam yang tidak diketahui asalnya (39 ° C) yang berkembang segera setelah memulai pengobatan, obat harus dihentikan.
Dalam kasus reaksi hipersensitivitas, pengobatan harus segera dihentikan. Dalam kasus infeksi usus akut, Ribovac tidak boleh diberikan. Jika serangan asma terjadi, hentikan pengobatan dan jangan ulangi.
Keamanan Ribovac
Anak-anak
Tinjauan Cochrane tentang penggunaan Ribovac untuk pencegahan infeksi saluran pernapasan akut pada anak-anak memberikan data tentang efek samping yang terungkap selama uji klinis.
Sebagian besar percobaan melaporkan insiden efek samping yang rendah atau tidak ada efek samping sama sekali.
Efek samping yang paling umum ditemukan adalah keluhan gastrointestinal seperti mual, muntah, malaise, dan diare, dan gangguan kulit seperti ruam, urtikaria, dan pruritus.
Menurut konsensus ahli, kejadian efek samping dalam uji klinis OM-85 BV adalah 3% sampai 4% dari anak-anak yang diobati.
Efek samping yang paling sering adalah keluhan gastrointestinal (rasa tidak enak pada lambung, nyeri perut, diare, mual, muntah, dan kehilangan nafsu makan) dan perubahan kulit (ruam, eritema, pruritus).
Pada survei farmakovigilans OM-85 BV, keluhan yang paling sering adalah demam, diare, ruam, urtikaria, sakit perut, asma, pruritus, dan rinitis. Risiko penyakit autoimun sangat minim.
Orang dewasa
Pada pasien dewasa dengan penyakit paru obstruktif kronik, imunostimulan yang diturunkan dari bakteri dapat menyebabkan reaksi yang merugikan pada 3,3% dari populasi yang diobati, termasuk gatal dan ruam. 8% dari pasien menunjukkan gejala kencing rendah.
Insiden keluhan lain secara statistik tidak berbeda dari kelompok plasebo. Tinjauan sistematis OM-85 BV mengungkapkan bahwa efek samping ringan dan serupa frekuensinya dengan populasi kontrol).
Efek samping yang paling umum dilaporkan adalah sakit kepala dan gejala gastrointestinal.
Pencarian dalam literatur medis mengidentifikasi hanya dua kasus efek samping serius yang terkait dengan imunostimulan; kasus pemfigoid bulosa, penyakit autoimun yang berhubungan dengan autoantibodi yang ditujukan terhadap antigen hemidesmosomal BP230 dan B180.
Terkait dengan RU41740, dan kasus gangguan autoimun langka lainnya, nefritis tubulointerstitial, terkait dengan D53.
kesimpulan
Penggunaan imunostimulan seperti Ribovac tidak jarang di beberapa negara Eropa dan Amerika sebagai sarana untuk mengurangi kejadian infeksi saluran pernapasan akut pada anak-anak dan jumlah dan tingkat keparahan penyakit paru obstruktif kronik pada pasien dewasa.
Namun, karena mekanisme aksinya tidak sepenuhnya dipahami dan bukti klinisnya belum jelas, kegunaannya masih kontroversial.
Kurangnya antusiasme, terutama di kalangan dokter yang berpendidikan di negara-negara Anglo-Saxon, dalam menerima jenis pengobatan ini mungkin disebabkan, setidaknya sebagian, karena kurangnya pengetahuan tentang mekanisme imunostimulan.
Kualitas uji klinis umumnya buruk, meskipun beberapa uji coba yang dilakukan baru-baru ini telah meningkat.
Masalah yang paling umum pada anak-anak dan orang dewasa adalah kurangnya pemilihan titik akhir yang tepat; kurangnya kontrol yang memadai; kriteria seleksi yang buruk; definisi dan prosedur operasi yang didefinisikan dengan buruk; ukuran sampel kecil; dan penjelasan yang tidak tepat untuk putus sekolah dan efek samping.
Semua kekurangan dalam protokol klinis ini menghasilkan kekuatan data yang rendah untuk mengungkapkan perbedaan antara kelompok obat dan plasebo.
Percobaan pada anak-anak telah menunjukkan bahwa kemanjuran imunostimulan seperti Ribovac dalam mencegah 1 insiden tidak dapat diandalkan, tetapi membaik dengan 2 dan 3 insiden.
Kegagalan untuk menunjukkan signifikansi pada penyakit paru obstruktif kronik diyakini karena keyakinan dalam pengukuran 1 insiden sebagai data hasil dikotomis.
Jumlah eksaserbasi (rata-rata dan standar deviasi) diyakini menjadi ukuran yang lebih baik (data berskala).
Akan diinginkan untuk mengeksplorasi risiko relatif dari 2, 3 eksaserbasi dalam uji coba penyakit paru obstruktif kronik.
Hasil dari uji klinis telah menunjukkan bahwa mengurangi kejadian infeksi saluran pernapasan akut pada anak-anak dan mengurangi eksaserbasi pada pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik adalah kemungkinan yang nyata.
Namun, efek perlindungan dari Ribovac akan luar biasa pada pasien yang mengalami sejumlah besar infeksi saluran pernapasan akut dibandingkan dengan teman normal mereka.
Oleh karena itu, pada populasi anak-anak, penggunaan Ribovac untuk pencegahan infeksi saluran pernapasan akut harus dibatasi pada anak-anak dengan kerentanan tinggi yang terbukti terhadap infeksi saluran pernapasan akut atau anak-anak yang terpapar berlebihan.
Sedangkan pada orang dewasa harus dibatasi pada pasien yang berisiko tinggi mengalami eksaserbasi penyakit paru obstruktif kronik.
Kualitas uji coba dengan imunostimulan untuk pencegahan infeksi saluran pernapasan akut perlu ditingkatkan, serta pelaporan hasil dan efek samping.
Sebagai masalah kepentingan publik, uji klinis yang lebih besar yang disponsori oleh otoritas kesehatan diinginkan untuk menetapkan efek sebenarnya dari setiap imunostimulan selain Ribovac.
Indikasi lain untuk dieksplorasi pada orang dewasa dan anak-anak adalah pencegahan infeksi virus akut pada saluran pernapasan (termasuk pasien dengan asma) dan pencegahan otitis berulang.
Mekanisme kerja Ribovac harus diklarifikasi, terutama tempat kerja atau reseptor yang terlibat, untuk menciptakan agonis dan antagonis spesifik untuk aplikasi klinis.
Misalnya, kita perlu mengidentifikasi bahan aktif dalam ekstrak bakteri dan reseptor afinitasnya untuk membuat entitas sintetis baru.
Menjelajahi jalur lain yang mungkin adalah mencari agonis dan antagonis Toll Like Receptor yang berbeda atau untuk membuat rangkaian molekul baru yang mampu membentuk basis Schiff pada permukaan sel imun seperti yang disarankan oleh Rhodes (2002).
Beberapa tahun yang lalu, Hadden (1993) menyatakan bahwa penggunaan imunostimulan seperti Ribovac adalah sesuatu seperti ‘mencoba mengalahkan pesawat televisi’.
Kita sekarang tahu bahwa ‘benjolan’ khas ini dapat memperbaiki TV dan kita akan membukanya dengan alat yang tepat untuk mencari tahu apa yang sebenarnya terjadi.