Mereka adalah keluarga mediator inflamasi eicosanoid yang diproduksi di leukosit oleh oksidasi asam arakidonat.
Juga oleh oksidasi asam lemak esensial eicosapentaenoic oleh enzim arakidonat 5-lipoksigenase.
Leukotrien menggunakan pensinyalan lipid untuk mengirimkan informasi ke sel yang memproduksinya (pensinyalan autokrin) atau ke sel tetangga (pensinyalan parakrin) untuk mengatur respons imun setelah infeksi, cedera, atau kontak dengan alergen .
Meskipun peran mereka dalam proses inflamasi bermanfaat dalam membantu melawan penyakit, tingkat yang lebih tinggi dari bahan kimia ini dapat berkontribusi pada kondisi seperti asma , radang sendi, dan reaksi alergi.
Produksi leukotrien biasanya disertai dengan produksi histamin dan prostaglandin , yang juga bertindak sebagai mediator inflamasi.
Mereka menunjukkan sejumlah efek biologis, salah satu fungsinya (khususnya, leukotrien D4) adalah untuk memicu kontraksi pada otot polos yang melapisi bronkiolus.
Kelebihan produksinya merupakan penyebab penting peradangan pada asma dan rinitis alergi , stimulasi permeabilitas pembuluh darah dan daya tarik dan aktivasi leukosit.
Dibandingkan dengan histamin, yang menyebabkan penyempitan saluran napas dan pembentukan edema, leukotrien tiga sampai empat kali lipat lebih kuat dan efeknya bertahan lebih lama.
Antagonis leukotrien digunakan untuk mengobati gangguan ini dengan menghambat produksi atau aktivitas leukotrien.
Setelah pelepasan hidrolitik fosfolipid dari membran sel, asam arakidonat dioksigenasi oleh lipoksigenase dalam asam 5-hidroperoksi-6,8,11,14-eicosatetraenoic.
Produk ini selanjutnya diubah menjadi leukotrien dengan menghilangkan hidrogen 10-pro-R dan OH dari gugus hidroperoksi untuk menghasilkan asam 5,6-oksida-7,9,11,14-eicosatetraenoic (leukotrien A4).
Pembukaan nukleofilik epoksida pada C-6 oleh gugus sulfhidril glutathione menghasilkan leukotrien C4, yang dimetabolisme menjadi leukotrien D4 dan E4 dengan eliminasi asam glutamat dan glisin secara berurutan.
Reaksi terakhir dikatalisis oleh gamma-glutamil transpeptidase dan dipeptidase partikulat dari ginjal. Sebagai alternatif, air dapat ditambahkan ke C-12 leukotriene A4, yang juga menyebabkan pembukaan epoksida pada C-6 dengan pembentukan asam 5,12-dihidroksi-6,8,10,14-eicosatetraenoic (leukotriene B4) .
Leukotrien B4 dimetabolisme oleh omega-hidroksilasi menjadi 20-hidroksi dan 20-karboksi leukotrien B4.
Leukotrien juga dibentuk dari asam eicosatrienoic (n-9) dan asam eicosapentaenoic (n-3) setelah oksigenasi pada C-5 dan dari asam eicosatrienoic (n-6) dan asam arakidonat setelah oksigenasi pada C-8 (eicosatrienoic acid) dan C -12 atau C-15 (asam arakidonat).
Meskipun mereka terbentuk dari mereka dan asam lemak tambahan seperti prostaglandin dan tromboksan, struktur dan reaksi yang terlibat dalam biosintesis dan katabolisme leukotrien benar-benar terpisah dari yang diperlukan untuk pembentukan dan metabolisme prostaglandin.
Leukotrien tampaknya menyediakan sistem baru regulator biologis yang penting dalam banyak penyakit yang melibatkan reaksi hipersensitivitas langsung atau inflamasi.
Sejarah dan nama leukotrien
Leukotrien ditemukan pada tahun 1938 dan 1940 oleh Feldberg dan Kellaway sebagai faktor kontraksi otot polos pada perfusat paru. Itu disebut ‘zat yang bereaksi lambat’ (SRS) atau ‘zat anafilaksis yang bereaksi lambat’ (SRS-A) sampai tahun 1979, ketika strukturnya dilaporkan.
Istilah “leukotrien” diperkenalkan saat ini sebagai nama sepele untuk jenis senyawa baru. Leukotrien C4 dan D4 adalah konjugat glutathione dan sisteinilglisin, masing-masing, dari asam arakidonat.
Nama leukotriene, diperkenalkan oleh ahli biokimia Swedia Bengt Samuelsson pada tahun 1979, berasal dari kata leukocyte dan triene (yang menunjukkan tiga ikatan rangkap terkonjugasi dari senyawa tersebut).
Para peneliti mengisolasi zat yang bergerak lambat yang merangsang otot polos di jaringan paru-paru setelah waktu yang lama setelah terpapar racun ular dan histamin. Leukotrien tersedia secara komersial untuk komunitas penelitian.
Jenis
Sisteinil leukotrien:
LTC4, LTD4, LTE4, dan LTF4 sering disebut sisteinil leukotrien karena adanya asam amino sistein dalam strukturnya.
Sisteinil leukotrien adalah zat anafilaksis yang bereaksi lambat (SRS-A). LTF4, seperti LTD4, adalah metabolit LTC4, tetapi, tidak seperti LTD4, yang tidak memiliki residu glutamat glutathione, LTF4 tidak memiliki residu glisin dari glutathione.
LTB4:
LTB4 disintesis in vivo dari LTA4 oleh enzim LTA4 hidrolase. Fungsi utamanya adalah untuk merekrut neutrofil ke area kerusakan jaringan, meskipun juga membantu meningkatkan produksi sitokin inflamasi oleh berbagai sel imun.
Obat yang menghalangi aksi LTB4 telah menunjukkan beberapa kemanjuran dalam memperlambat perkembangan penyakit yang dimediasi neutrofil.
Leukotriene B4 mempromosikan migrasi sel darah putih:
Leukotriene B4 merekrut sel darah putih (neutrofil, sel CD4 + T, dan sel CD8 + T) di tempat peradangan dan cedera dengan mengikat reseptornya (BLT1) pada sel-sel ini.
Menanggapi infeksi dan reaksi alergi, sel-sel kekebalan (sel mast) melepaskan leukotrien, yang menarik sel darah putih (neutrofil dan sel CD8 + T) ke daerah yang terkena.
Leukotriene B4 meningkatkan pertahanan antimikroba:
Dalam leukosit manusia, leukotrien B4 merangsang produksi molekul dengan efek antimikroba yang kuat (misalnya, -defensin).
Selain membunuh bakteri dan virus, molekul ini juga meningkatkan produksi leukotrien B4.
Pada virus influenza A, leukotrien B4 secara signifikan mengurangi jumlah virus di paru-paru dengan merangsang pelepasan protein antimikroba.
Demikian pula, dalam sebuah penelitian (DB-RCT) dari 23 orang sehat, aplikasi semprotan leukotrien B4 ke hidung meningkatkan produksi myeloperoxidase (MPO) dan protein antimikroba lainnya setelah 4 jam.
Selanjutnya, dalam studi berbasis sel, sel darah putih (neutrofil) yang diaktifkan oleh leukotrien B4 membunuh beberapa virus.
Namun, dalam penelitian lain (DB-RCT), leukotrien B4 gagal mengurangi kejadian flu biasa dan gejalanya pada 18 subjek sehat yang terinfeksi virus HRV-16 setelah 6 hari.
Leukotriene B4 juga dapat meningkatkan fagositosis, atau penyerapan bakteri dan mikroorganisme penyebab penyakit lainnya oleh sel darah putih (misalnya, makrofag). Ini dilakukan dengan mengikat reseptornya pada sel-sel ini dan mengaktifkan sinyal seluler yang memulai proses.
Pada gilirannya, sel-sel kekebalan yang diaktifkan menarik lebih banyak sel yang menghasilkan leukotrien B4, menghasilkan sel-sel kekebalan yang lebih aktif.
Leukotriene B4 juga menekan aksi dari pembawa pesan lemak lain (PGE2) dalam memblokir fagositosis.
Leukotriene B4 menentukan durasi respon inflamasi:
PPARα adalah protein yang mendorong produksi enzim yang terlibat dalam pemecahan asam lemak dan turunannya, seperti leukotrien B4.
Karena leukotrien B4 mengaktifkan PPARα, interaksinya dengan protein ini mengontrol respons inflamasi dengan mengurangi durasinya.
Leukotriene B4 mengaktifkan respon imun:
Leukotriene B4 berikatan dengan reseptornya (BLT1) pada sel dendritik (sel darah putih yang menangkap dan mencerna zat asing). Hal ini menyebabkan peningkatan produksi IL-12, yang diperlukan untuk pengembangan kekebalan Th1.
LTG4:
Keberadaan LTG4, metabolit LTE4 di mana residu sisteinil telah dioksidasi menjadi asam alfa-keto (yaitu, sistein telah digantikan oleh piruvat) juga telah didalilkan. Sangat sedikit yang diketahui tentang leukotrien diduga ini.
LTB5:
Leukotrien yang berasal dari asam eicosapentaenoic (EPA) kelas omega-3 memiliki efek penurunan inflamasi.
LTB5 menginduksi agregasi neutrofil tikus, kemokinesis sel polimorfonuklear manusia, pelepasan enzim lisosom polimorfonuklear manusia, dan peningkatan eksudasi plasma yang diinduksi bradikinin, meskipun dibandingkan dengan LTB4, ia memiliki potensi setidaknya 30 kali lebih sedikit.
Sintesis leukotrien
Leukotrien disintesis dalam sel dari asam arakidonat oleh arakidonat 5-lipoksigenase. Mekanisme katalitik melibatkan penyisipan residu oksigen pada posisi tertentu pada tulang punggung asam arakidonat.
Jalur lipoxygenase aktif dalam leukosit dan sel imunokompeten lainnya, termasuk sel mast, eosinofil, neutrofil, monosit, dan basofil.
Ketika sel-sel tersebut diaktifkan, fosfolipase A2 melepaskan asam arakidonat dari fosfolipid membran sel dan 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) menyumbangkannya ke 5-lipoxygenase.
5-HETE dapat dimetabolisme lebih lanjut menjadi 5-oxo-TEE dan 5-oxo-15-hydroxy-TEE, yang semuanya memiliki tindakan pro-inflamasi yang serupa tetapi tidak identik dengan LTB4 dan tidak dimediasi oleh reseptor LTB4, melainkan oleh OXE Penerima.
Fungsi leukotrien
Leukotrien bertindak terutama pada subfamili reseptor berpasangan protein G. Leukotrien terlibat dalam reaksi alergi dan asma dan bertindak untuk mempertahankan reaksi inflamasi.
Penelitian terbaru menunjukkan peran 5-lipoxygenase dalam penyakit kardiovaskular dan neuropsikiatri. Beberapa seperti LTB4 memiliki efek kemotaktik pada migrasi neutrofil, dan dengan demikian membantu membawa sel-sel yang diperlukan ke dalam jaringan.
Leukotrien pada asma
Leukotrien berkontribusi pada patofisiologi asma, terutama pada pasien dengan penyakit pernapasan eksaserbasi aspirin (AERD), dan menyebabkan atau memperkuat gejala berikut:
Obstruksi aliran udara.
Peningkatan sekresi mukus.
Akumulasi mukosa.
Bronkokonstriksi.
Infiltrasi sel inflamasi ke dinding saluran napas.
Bagaimana cara kerja leukotrien pada asma?
Serangan asma akut sering dipicu oleh alergen atau olahraga. Molekul inflamasi yang disebut leukotrien adalah salah satu dari beberapa zat yang dilepaskan oleh sel mast selama serangan asma , dan leukotrien yang terutama bertanggung jawab untuk bronkokonstriksi.
Pada kasus asma kronis yang paling parah, hiperresponsif bronkus umum (atau kontraksi otot polos) sebagian besar disebabkan oleh eosinofil, yang tertarik ke bronkiolus oleh leukotrien (dan atraktan kemo lainnya) dan yang pada gilirannya juga menghasilkan leukotrien.
Oleh karena itu, leukotrien tampaknya menjadi penting baik dalam memicu serangan asma akut dan menyebabkan hipersensitivitas saluran napas jangka panjang pada asma kronis.
Leukotrien berasal dari asam arakidonat, prekursor prostaglandin. Ada dua keluarga leukotrien. Kelompok pertama bertindak terutama dalam kondisi di mana peradangan bergantung pada neutrofil, seperti cystic fibrosis, penyakit radang usus, dan psoriasis.
Kelompok kedua (sisteinil-leukotrien) mengacu terutama pada eosinofil dan bronkokonstriksi yang diinduksi sel mast pada asma. Mereka mengikat reseptor yang sangat selektif di otot polos bronkus dan jaringan lain dari saluran udara.
Obat telah dirancang yang dapat mengganggu aktivitas leukotrien.
Baik penghambat sintesis leukotrien maupun antagonis reseptor sisteinil-leukotrien baru-baru ini telah terbukti melindungi pasien asma dari serangan asma, tetapi tidak berguna sebagai ‘obat penyelamatan’ setelah serangan berakhir.
Mereka bekerja dengan mencegah pelepasan leukotrien dari sel mast dan eosinofil atau dengan memblokir reseptor leukotrien spesifik di jaringan bronkial, sehingga mencegah bronkokonstriksi, sekresi lendir, dan edema.
Obat ini juga mengurangi masuknya eosinofil, membatasi kerusakan inflamasi pada saluran udara. Obat-obatan oral, non-steroid, anti-inflamasi ini mengurangi kejadian serangan asma akut bila diminum secara teratur.
Peran sisteinil leukotrien
Tingkat leukotrien sisteinil, bersama dengan 8-isoprostane, telah dilaporkan meningkat pada kondensat napas yang dihembuskan pasien asma, yang berkorelasi dengan tingkat keparahan penyakit.
Sisteinil leukotrien mungkin juga berperan dalam reaksi obat yang merugikan secara umum dan, sebaliknya, reaksi merugikan yang diinduksi media pada khususnya.
Sisteinil leukotrien (leukotrien C4, D4, dan E4) terutama dikenal karena kemampuannya yang kuat untuk mempersempit saluran udara, meningkatkan produksi lendir, dan meningkatkan pembengkakan dan peradangan di paru-paru, membuat gejala asma lebih buruk.
Sisteinil leukotrien merekrut sel darah putih:
Menghirup leukotrien E4 meningkatkan jumlah sel darah putih (eosinofil dan neutrofil) di lapisan mukosa saluran udara setelah 4 jam pada pasien asma.
Dalam studi berbasis sel, sitokin IL-4 dan IL-13 meningkatkan produksi reseptor leukotrien sisteinil (CysLT1) dalam monosit manusia dan makrofag paru-paru (sel darah putih yang menangkap dan “memakan” zat asing dan berbahaya).
Reseptor sisteinil leukotrien juga sangat terkonsentrasi di sel darah putih (eosinofil dan sel mast) di jaringan hidung pasien dengan demam dan radang hidung.
Demikian pula, produksi reseptor leukotrien sisteinil (CysLT1) meningkat dalam sel darah putih subjek dengan peradangan kronis pada hidung yang sensitif terhadap aspirin (rinosinusitis).
Sisteinil leukotrien mengaktifkan produksi sitokin:
Leukotrien D4 dan E4 memicu pelepasan IL-4 oleh eosinofil (sel darah putih yang melawan infeksi virus dan parasit dan menyebabkan gejala alergi). Molekul yang memblokir reseptor sisteinil (CysLT1) mencegah produksi sitokin ini.
Sel mast (sel darah putih yang terlibat dalam reaksi alergi) juga melepaskan beberapa sitokin, termasuk IL-5 dan TNF-α sebagai respons terhadap stimulasi dengan leukotrien C4 dan E4.
Sisteinil leukotrien diperlukan untuk fungsi dan fungsi sel imun:
Leukotrien C4 dan D4 memulihkan migrasi sel dendritik, sel darah putih yang menyerap zat asing, pada tikus yang kekurangan protein yang mengangkut leukotrien C4 keluar dari sel setelah sintesisnya.
Dalam caral tikus asma, leukotrien sisteinil menimbulkan respon Th2 di paru-paru dengan meningkatkan produksi IL-5 dari sel dendritik.
Sisteinil leukotrien meningkatkan hilangnya pembuluh darah:
Pada tikus yang kekurangan enzim yang menghasilkan sisteinil leukotrien (LTC4S) atau reseptor untuk sisteinil leukotrien (CysLT1), kebocoran pembuluh darah berkurang 50%. Hasil ini menunjukkan partisipasi sisteinil leukotrien dalam meningkatkan kehilangan pembuluh darah.
Fungsi lain dari leukotrien:
Leukotrien meningkatkan pembentukan sel darah putih:
Dengan mengikat reseptor cysteinyl leukotriene (CysLT1) dalam darah dan sel sumsum tulang, leukotriene D4 merangsang pembentukan eosinofil (sel darah putih yang terlibat dalam reaksi parasit dan alergi).
Penambahan leukotrien B4, C4, dan D4 ke sel sumsum tulang yang sebelumnya diobati dengan penghambat produksi leukotrien memulihkan pembentukan berbagai jenis sel darah putih.
Sisteinil leukotrien juga dapat mengalahkan penghambatan produksi sel darah putih (eosinofil) oleh molekul inflamasi lainnya (prostaglandin E2).
Leukotrien meningkatkan keropos tulang:
Massa tulang dipertahankan melalui keseimbangan antara pembentukan tulang dan pengeroposan tulang. Selama pengeroposan tulang, sel-sel yang disebut osteoklas memecah jaringan tulang dan melepaskan mineralnya, termasuk kalsium, ke dalam darah.
Dalam studi berbasis sel, penambahan leukotrien B4 dan D4 ke osteoklas meningkatkan aktivitas pengeroposan tulang dari sel-sel ini.
Lebih lanjut, leukotrien B4 meningkatkan produksi osteoklas fungsional dalam sel darah putih manusia.
Leukotrien dari semua jenis juga terlibat dalam perekrutan dan produksi osteoklas selama aktivitas pengeroposan tulang.
Leukotrien dan alergi:
Pasien dengan hay fever (rinitis alergi) menunjukkan peningkatan kadar semua jenis leukotrien di hidung dan napas.
Selanjutnya, sel darah putih pasien asma menghasilkan lebih banyak leukotrien B4 dan C4 dibandingkan orang sehat.
Selain itu, obat yang menghambat enzim yang menghasilkan leukotrien (5-LOX) pada pasien dengan alergi musiman mengurangi gejala dan kadar leukotrien B4.
Pasien dengan infeksi sinus kronis juga berespon baik terhadap obat yang memblok reseptor sisteinil leukotrien.
Kedua jenis leukotrien terlibat dalam perkembangan eksim. Leukotrien B4 merekrut sel inflamasi di kulit (neutrofil, eosinofil, dan sel Th2), sedangkan sisteinil leukotrien menyebabkan jaringan parut pada kulit.
Lebih lanjut, kadar leukotrien B4 dan C4 yang tinggi ditemukan pada lesi kulit pasien dengan eksim.
Leukotriene B4 juga menyebabkan sel darah putih bermigrasi ke lapisan mukosa mata bagian luar. Ini mungkin sebagian menjelaskan mengapa kadar leukotrien B4 lebih tinggi pada air mata pasien dengan mata merah muda alergi musiman.
Perawatan untuk konjungtivitis alergi meliputi:
Kombinasi penghambat reseptor histamin H1 dan obat yang memblokir enzim yang membuat leukotrien B4.
Leukotriene B4 dan penghambat reseptor sisteinil.
Dalam anafilaksis , reaksi alergi yang mengancam jiwa yang terjadi setelah terpapar alergen, peningkatan kehilangan pembuluh darah sangat penting, karena meningkatkan pengangkutan molekul yang mempromosikan reaksi (leukotrien, prostaglandin, histamin).
Leukotrien dan penyakit jantung:
Leukotriene B4 diproduksi dalam plak (akumulasi kolesterol, lemak, dan kalsium) di dalam arteri. Juga, pasien dengan penyakit jantung memiliki kadar leukotrien E4 yang lebih tinggi dalam urin mereka.
Selain itu, kekurangan enzim yang terlibat dalam produksi leukotrien, serta pengobatan dengan obat yang menghalangi enzim ini, mencegah pengerasan arteri.
Produksi semua enzim yang terlibat dalam jalur leukotrien meningkat dalam sel-sel yang terletak di dinding arteri pasien dengan pengerasan arteri.
Baik penghapusan reseptor leukotrien B4 (BLT1) dan pengobatan dengan obat yang menghalangi reseptor ini mencegah perkembangan awal aneurisma.
Produksi leukotrien sisteinil paling tinggi di dinding aneurisma aorta lambung (pembesaran aorta perut). Hal ini menyebabkan pelepasan enzim yang terlibat dalam pengembangan dan pecahnya aneurisma.
Demikian pula, peningkatan kadar leukotrien sisteinil telah diamati pada pasien setelah iskemia serebral.
Kadar leukotrien sisteinil yang tinggi ditemukan pada bayi baru lahir dengan tekanan darah tinggi di paru-paru. Hasil klinis yang buruk setelah diagnosis dikaitkan dengan tingkat leukotrien B4, C4, dan E4 yang tinggi.
Pada pasien dengan stenosis katup aorta, produksi leukotrien diaktifkan. Fungsi inflamasinya meningkatkan keparahan penyakit ini.
Leukotrien dan penyakit paru obstruktif kronik (PPOK):
Leukotriene B4 lebih tinggi pada sampel napas yang dihembuskan dari pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik dibandingkan pada orang sehat.
Rekrutmen sel darah putih ke dalam saluran udara meningkat selama perkembangan penyakit paru obstruktif kronik dan menurun selama pemulihannya.
Leukotrien dan gangguan metabolisme:
Perawatan dengan penghambat sintesis insulin atau leukotrien mengembalikan kadar leukotrien B4, sehingga mengurangi peradangan.
Tingkat leukotrien B4 meningkat di jaringan adiposa, di mana mereka memicu produksi sitokin dan memperburuk peradangan. Pengikatan leukotrien B4 ke reseptornya meningkatkan resistensi insulin.
Meskipun produknya, leukotrien B4 dan D4, dapat menyebabkan kematian sel hati, 5-LOX juga berperan dalam menjaga fungsi pankreas.
Leukotrien dan Kanker:
Tingkat leukotrien B4 meningkat pada usus besar manusia dan jaringan kanker prostat. Selanjutnya, produksi reseptornya lebih tinggi pada tumor pankreas manusia.
Dalam studi berbasis sel, tingkat leukotrien D4 yang tinggi menyebabkan peningkatan produksi COX2 di usus besar, yang memicu kanker usus besar.
Reseptor sisteinil leukotrien (CysLT1) juga sangat melimpah pada kanker prostat dan usus besar. Konsentrasi yang lebih tinggi terkait dengan kelangsungan hidup yang buruk.
Selain itu, leukotrien dari kedua jenis meningkatkan kelangsungan hidup, kepatuhan, dan migrasi sel kanker usus besar.
Namun, sisteinil leukotrien memiliki efek yang berlawanan pada kanker kolorektal. Tergantung pada reseptor yang mereka ikat, mereka dapat mempromosikan (CysLT1) atau mengurangi (CysLT2) reproduksi sel kanker.
Leukotrien dan rheumatoid arthritis:
Leukotriene B4 mempromosikan kepatuhan sel darah putih inflamasi (neutrofil) ke dinding pembuluh darah, yang mendorong perkembangan rheumatoid arthritis dengan mengaktifkan respon inflamasi.
Selanjutnya, produksi reseptor leukotrien B4 meningkat di jaringan sendi dan sel pasien dengan rheumatoid arthritis . Tingkat keparahan penyakit ini berkurang dengan pengobatan yang menghalangi reseptor ini.
Menghilangkan protein yang mengaktifkan enzim yang bertanggung jawab untuk produksi leukotrien (5-LOX) mengurangi keparahan rheumatoid arthritis sebesar 73% dan kejadiannya sebesar 23%.
Demikian pula, adanya enzim fungsional yang menghasilkan leukotrien B4 diperlukan tikus untuk mengembangkan penyakit.
Leukotrien dan penyakit neurodegeneratif:
Dengan mengaktifkan jalur NF-kB, leukotrien D4 meningkatkan enzim yang menghasilkan amiloid-β, meningkatkan risiko penyakit Alzheimer.
Penghapusan enzim yang diperlukan untuk produksi leukotrien (5-LOX) memperlambat perkembangan Alzheimer.
Menariknya, pasien penyakit Alzheimer menunjukkan produksi enzim ini dan kadar leukotrien B4 yang lebih tinggi dibandingkan dengan individu yang sehat.
Demikian pula, dalam sel-sel otak yang diobati dengan neurotoksin, produksi enzim yang memulai sintesis leukotrien (5-LOX) dan leukotrien B4 meningkat, menyebabkan kematian sel-sel otak. Penambahan penghambat enzim ini mendorong kelangsungan hidup sel-sel otak ini.
Leukotrien dan sakit perut:
Pada pasien dengan demam Mediterania familial (FMF), gangguan inflamasi yang menyebabkan sakit perut, kadar leukotrien B4 urin lebih tinggi daripada orang sehat.
Selain itu, konsentrasi tinggi leukotrien B4, C4, dan D4 ditemukan dalam cairan lambung anak-anak yang terinfeksi Helicobacter pylori, menyebabkan sakit perut.
Pada 5 anak dengan alergi makanan, memblokir reseptor leukotrien dengan obat-obatan (montelukast sodium) mencegah sakit perut selama satu tahun imunoterapi oral.
Strategi ini juga meredakan gejala sakit perut pada penyakit radang lainnya seperti purpura Henoch-Schönlein, mastositosis, dan gastroenteritis eosinofilik.
Sebaliknya, sakit perut adalah efek samping non-psikiatri yang paling umum terlihat pada anak-anak dengan asma atau mengi awal yang diobati dengan penghambat reseptor leukotrien.
Leukotrien dan sensitivitas nyeri:
Setelah cedera saraf, kadar leukotrien B4 dan reseptornya (BLT1) lebih tinggi di sel saraf tulang belakang. Ini meningkatkan aktivitas reseptor yang terlibat dalam rasa sakit (NMDA) dan akhirnya meningkatkan kepekaan terhadap rasa sakit.
Demikian pula, pengikatan leukotrien B4 ke reseptornya meningkatkan aktivitas reseptor yang terlibat dalam nyeri inflamasi, TRPV1.
Sementara konsentrasi rendah leukotrien ini memicu proses ini, konsentrasi yang lebih tinggi memungkinkan leukotrien B4 untuk mengikat dengan reseptor lain (BLT2), yang mengarah ke efek sebaliknya.