Ini adalah gangguan neurologis yang ditandai dengan penghancuran sel-sel yang menghasilkan mielin.
Myelin adalah zat berminyak yang membantu melindungi sel-sel saraf di otak dan sumsum tulang belakang , juga dikenal sebagai materi putih sistem saraf pusat (SSP).
Leukoensefalopati multifokal progresif (PML) disebabkan oleh virus yang disebut virus JC (JCV), dinamai inisial pasien yang pertama kali ditemukan. Virus ini tersebar luas dan ditemukan hingga 85% dari populasi orang dewasa secara umum.
Ini tetap tidak aktif pada individu yang sehat dan menyebabkan penyakit hanya ketika sistem kekebalan telah sangat lemah, seperti pada orang dengan HIV / AIDS atau keganasan hematologi, dan pada penerima transplantasi organ yang menerima obat imunosupresif untuk mencegah penolakan organ yang ditransplantasikan.
Secara total, PML terjadi pada sekitar satu dari setiap 200.000 orang. Setiap tahun, diperkirakan 4.000 orang mengembangkan PML di Amerika Serikat dan Eropa jika digabungkan.
Istilah “progresif” dalam PML berarti penyakit yang terus memburuk dan sering menyebabkan kerusakan otak yang parah. Istilah “multifokal” berarti JCV menyebabkan penyakit di beberapa bagian otak.
Namun, mungkin saja seseorang dengan PML hanya mengalami satu cedera otak daripada beberapa cedera. Istilah “leukoensefalopati” berarti bahwa penyakit ini terutama mempengaruhi materi putih otak atau mielin, meskipun ada beberapa kasus yang jarang terjadi di mana neuron materi abu-abu juga terlibat.
Istilah “multifokal” berarti JCV menyebabkan penyakit di beberapa bagian otak. Namun, mungkin saja seseorang dengan PML hanya mengalami satu cedera otak daripada beberapa cedera.
Tanda dan gejala leukoensefalopati
Gejala PML bervariasi dari kasus ke kasus karena lesi dapat terjadi di mana saja di sistem saraf pusat.
Sebagian besar pasien mengalami kerusakan neurologis subakut, yang dapat mencakup beberapa derajat gangguan mental dan berbagai gejala lain seperti kehilangan penglihatan, gangguan bicara, wajah terkulai, kelemahan, masalah koordinasi, gaya berjalan, dan kehilangan sensorik.
Selain itu, sekitar sepertiga pasien PML mungkin mengalami kejang selama perjalanan penyakit mereka.
Perjalanan penyakit PML dulu dianggap selalu progresif, dengan sebagian besar kasus yang tidak terkait HIV menyebabkan hasil yang fatal dalam beberapa bulan setelah diagnosis.
Namun, sekarang diketahui bahwa ada sejumlah kecil pasien HIV-positif yang telah mengembangkan PML, akan mengalami stabilisasi penyakit dan kelangsungan hidup yang berkepanjangan.
Limfosit CD4+ dan CD8+ adalah jenis sel imun yang sangat penting bagi kesehatan sistem imun. Mereka membantu memediasi respon imun terhadap banyak organisme menular.
Pada pasien dengan infeksi HIV aktif, tingkat limfosit ini sangat menurun. Namun, obat antiretroviral, yang sekarang menjadi bagian standar dari pengobatan HIV, telah memungkinkan sel CD4 dan CD8 untuk menyeberang ke tingkat normal.
Sebelum tersedianya obat yang digunakan untuk melawan HIV (antiretroviral), hanya 10% pasien PML HIV-positif yang hidup lebih dari setahun.
Dengan munculnya terapi antiretroviral (ART) yang sangat aktif, kelangsungan hidup satu tahun meningkat menjadi rata-rata 50%.
Terapi ART meningkatkan kadar limfosit penting, memungkinkan sistem kekebalan, dalam keadaan tertentu, untuk melawan virus JC. Namun, di antara pasien ini, mereka yang mampu mengembangkan respons imun yang kuat yang dimediasi oleh limfosit T yang secara khusus menargetkan JCV memiliki hasil yang lebih baik.
Pasien tersebut memiliki kelangsungan hidup satu tahun sebesar 73% dibandingkan dengan 46% bagi mereka yang tidak memiliki sel T yang mampu mengenali JCV.
Karena pembentukan materi putih baru oleh sel SSP (remielinasi) tidak terjadi di daerah yang terkena, 80% penderita PML tidak mengalami banyak regresi gejala mereka.
Mereka dapat dibiarkan dengan disfungsi neurologis permanen, mirip dengan pasien stroke.
Namun, pasien PML dapat memiliki kelangsungan hidup yang berkepanjangan hingga 15 tahun dan lebih lama jika penyebab awal penekanan kekebalan terkendali, misalnya, pada pasien terinfeksi HIV yang diobati dengan ART atau pada pasien kanker yang berhasil diobati dengan kemoterapi. Pada pasien ini, penyakitnya tidak lagi aktif dan mereka telah membakar PML.
Penyebab Leukoensefalopati
Virus JC umumnya memasuki aliran darah selama masa kanak-kanak. Hal ini dapat ditemukan melalui tes darah pada anak sehat tanpa gejala PML. Karena virus juga sering ditemukan pada urin orang sehat, maka kemungkinan infeksi awal dapat terjadi melalui kontaminasi urin dan urin.
Setelah infeksi primer, virus tetap tidak aktif di ginjal dan organ limfoid. Faktanya, JCV dapat ditemukan dalam sampel urin sekitar 30% orang, terlepas dari status kekebalan mereka.
JCV juga terdeteksi dalam sampel sumsum tulang, termasuk pasien dengan PML, HIV, leukemia, dan transplantasi sumsum tulang. reseptor, tetapi juga di sumsum tulang dari beberapa pasien HIV-negatif tanpa imunosupresi.
Penelitian lain menunjukkan bahwa JCV juga laten dalam sistem pencernaan normal, amandel, dan ada bukti yang berkembang bahwa JCV juga dapat tetap laten di otak.
Mekanisme pasti yang mengarah pada aktivasi JCV dan pengembangan PML belum sepenuhnya dijelaskan, tetapi seperti yang dijelaskan di atas, sebagian besar kasus terjadi dalam konteks disfungsi imun seluler yang mendalam.
Studi tentang jenis sel darah yang membawa JCV telah menunjukkan hubungan dengan limfosit B, sel darah yang memproduksi terutama antibodi, dan jenis leukosit lainnya, termasuk limfosit T, monosit, sel polimorfonuklear, dan plasma bebas sel.
Meskipun kemungkinan keterlibatan sel darah dalam mengangkut virus JC ke seluruh tubuh, virus ini jarang terdeteksi dalam tes darah rutin pada orang sehat.
Sementara PML umumnya diyakini disebabkan oleh aktivasi virus JC yang tidak aktif, PML juga dapat terjadi sebagai infeksi baru pada orang dewasa yang telah menjadi sangat terganggu dengan kekebalan.
Populasi yang terkena dampak
Dengan munculnya epidemi human immunodeficiency virus (HIV), PML secara dini dikenali sebagai infeksi oportunistik utama dari Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) yang terjadi pada hingga 5% pasien.
Berdasarkan penelitian terhadap 61 kasus PML. Dari tahun 1996 hingga 2003, sekitar 80% pasien PML diyakini menderita AIDS, 13% memiliki keganasan hematologi, 5% adalah penerima transplantasi, dan 2% memiliki penyakit inflamasi kronis.
Serangkaian 58 kasus HIV-negatif yang didiagnosis dengan PML yang diamati antara tahun 1957 dan 2005 menunjukkan bahwa 55% memiliki keganasan hematologis, 15% memiliki penyakit inflamasi kronis, dan 9% memiliki sarkoidosis.
7% adalah penerima transplantasi, 7% memiliki kondisi lain (sirosis, fibrosis paru), dan 7% tidak memiliki penyakit predisposisi yang terdeteksi, kecuali untuk usia antara 66 dan 80 tahun.
Di antara pasien dengan gangguan limfoproliferatif, seperti leukemia limfositik kronis, telah ditemukan bahwa pasien yang diobati dengan obat tertentu yang mengganggu siklus hidup sel darah (yaitu, fludarabine) mungkin memiliki peningkatan risiko mengembangkan PML.
Penelitian telah menunjukkan 3% kejadian PML pada pasien yang menerima jenis obat ini.
Selain itu, kasus PML yang jarang telah didiagnosis pada pasien HIV-negatif dengan jenis lain dari supresi sel T CD4 dan CD8 yang diinduksi obat atau yang diinduksi obat. , serta pada pasien tanpa sumber imunosupresi yang jelas.
Pada Februari 2005, dua perusahaan biotek, Biogen Idec dan Elan, secara sukarela menarik kembali obat baru yang menjanjikan untuk pengobatan relaps / remisi multiple sclerosis dan penyakit Crohn. Obat itu bernama Tysabri.
Obat ini ditarik dari pasaran setelah ditemukannya dua pengidap MS yang mengembangkan PML setelah mengonsumsi Tysabri.
Namun, setelah peninjauan data oleh komite ajudikasi independen, “Komite Penasihat Obat Sistem Saraf Pusat dan Perifer dari Administrasi Makanan dan Obat AS,” Tysabri dapat kembali ke pasar. .
Ini telah tersedia lagi pada Agustus 2006, untuk pasien MS “yang belum merespon secara memadai atau tidak dapat mentolerir pengobatan MS lainnya.” Disediakan melalui distribusi terbatas.
Pada Juni 2015, ada 563 kasus PML terkait Tysabri pada pasien MS di seluruh dunia, dan risiko PML pada populasi ini adalah 6/1000 setelah 24 bulan.
Namun, jika pasien seropositif JCV dan telah menerima obat imunosupresif sebelum Tysabri, risiko PML meningkat menjadi 1/90 setelah 24 bulan terapi berkelanjutan.
Gangguan terkait
Leukoensefalopati Multifokal Progresif Inflamasi
Meskipun obat antiretroviral dapat membantu pemulihan dari PML, onset baru atau perburukan klinis PML telah dijelaskan segera setelah memulai ART pada orang yang terinfeksi HIV.
Ini terjadi dalam konteks pemulihan sistem kekebalan yang ditandai dengan peningkatan jumlah CD4 + T dan penurunan viral load plasma HIV, jumlah HIV dalam serum manusia.
Perkembangan PML yang paradoks ini sering dikaitkan dengan reaksi inflamasi pada lesi otak dan disebut sebagai “sindrom pemulihan kekebalan” (IRIS).
Meskipun perburukan sementara, hasilnya biasanya menguntungkan dan resolusi fase inflamasi menghasilkan perbaikan klinis, dengan studi pencitraan berikutnya hanya menunjukkan atrofi residual klasik, hilangnya jaringan otak sekunder akibat infeksi sebelumnya.
Namun, kasus fatal PML / IRIS telah dijelaskan. Spektroskopi resonansi magnetik (MRS) memungkinkan studi metabolisme otak dan telah terbukti berguna dalam diagnosis PML / IRIS.
Neuropati sel granula virus JC (JCV GCN)
Demielinasi sistem saraf pusat yang mengarah ke PML bukan satu-satunya penyakit SSP yang disebabkan oleh virus JC.
Meskipun disfungsi otak kecil (sebagian otak yang terletak di bagian belakang otak) sering ditemukan pada PML, penelitian terbaru menemukan bahwa masalah koordinasi, bersama dengan atrofi otak kecil, dapat terjadi pada pasien yang terinfeksi HIV yang melakukan tidak memiliki lesi PML di otak kecil.
Area hilangnya sel telah diamati di lapisan sel dalam otak kecil. Sindrom baru ini disebut JCV granule cell neuronopathy (JCV GCN). Tampaknya mutasi spesifik dari virus JC diperlukan untuk infeksi neuron sel granul di otak kecil.
Baru-baru ini, GCN dari JCV juga dijelaskan pada dua pasien multiple sclerosis yang diobati dengan Tysabri.
Ensefalopati virus JC (JCVE)
Sindrom baru lain yang terkait dengan JCV telah ditandai, berbeda dari PML dan GCN dari JCV, yang disebabkan oleh infeksi neuron piramidal dari materi abu-abu kortikal otak itu sendiri.
Sindrom ini dikaitkan dengan disfungsi kognitif subakut dan global, dan lesi otak dapat dilihat pada MRI di korteks serebral belahan otak. Kondisi ini disebut ensefalopati JCV (JCVE) dan disebabkan oleh varian JCV yang berbeda.
Meningitis virus JC (JCVM)
Virus JC juga telah terbukti menginfeksi selaput yang mengelilingi otak, menyebabkan meningitis pada orang yang sebelumnya sehat dengan sakit kepala dan akumulasi cairan serebrospinal di otak (hidrosefalus).
Pada pasien ini, tidak ada penyebab lain yang diisolasi, tetapi infeksi langsung oleh virus JC sel pleksus koroid, yang menghasilkan CSF di otak, telah didokumentasikan.
Diagnosis Leukoensefalopati
MRI otak adalah langkah pertama dalam mendiagnosis PML. Biopsi otak adalah pendekatan sekunder jika MRI tidak meyakinkan.
Cairan serebrospinal, yang dikumpulkan melalui pungsi lumbal, juga merupakan cara yang dapat diandalkan untuk mendiagnosis PML. Karena meningkatnya populasi individu yang berisiko PML, diagnosis dini menjadi sangat penting.
Perlakuan
Tidak ada pengobatan khusus untuk JCV. Pada pasien PML HIV-positif, pengoptimalan ART adalah pilihan terapi terbaik, dan pada pasien HIV-negatif, eliminasi atau pengurangan sumber potensial imunosupresi direkomendasikan.
Karena PML memiliki angka kematian yang tinggi, banyak obat telah diuji secara empiris. Setiap pasien mungkin memiliki presentasi yang berbeda dan memerlukan manajemen yang dipersonalisasi.