Presentasi klinis sangat bervariasi, dari ringan hingga mengancam jiwa.
Histiositosis, juga dikenal sebagai histiocytosis sel Langerhans (LCH), dan secara resmi disebut histiocytosis X, merupakan sekelompok gangguan langka yang melibatkan sel-sel tertentu yang biasanya memainkan peran penting sebagai bagian dari sistem kekebalan tubuh.
Histiositosis meliputi sekelompok kelainan yang beragam yang ditandai dengan akumulasi dan infiltrasi berbagai jumlah monosit, makrofag, dan sel dendritik ke dalam jaringan yang terkena.
Deskripsi tersebut mengecualikan penyakit di mana infiltrasi sel-sel ini terjadi sebagai respons terhadap patologi primer.
Meskipun hampir satu abad telah berlalu sejak gangguan histiositik dikenali , patofisiologinya telah mulai dijelaskan dengan penerapan analisis molekuler.
Dalam 50 tahun terakhir, nomenklatur yang digunakan untuk menggambarkan gangguan histiositik telah berubah secara substansial untuk mencerminkan berbagai manifestasi klinis dan tingkat keparahan klinis yang bervariasi dari beberapa gangguan yang memiliki temuan patologis yang sama.
Misalnya, entitas yang sekarang disebut histiocytosis sel Langerhans awalnya dibagi menjadi granuloma eosinofilik, penyakit Hand-Schüller-Christian, dan penyakit Abt-Letterer-Siwe, tergantung pada lokasi dan tingkat keparahannya.
Kemudian, mereka ditemukan sebagai manifestasi dari satu entitas dan disatukan di bawah istilah histiositosis X.
Baru-baru ini, penunjukan ini diubah menjadi histiositosis sel Langerhans berdasarkan saran Nezelof bahwa sel Langerhans mewakili sel utama yang terlibat dalam patofisiologi penyakit.
Patofisiologi
Pemahaman yang lebih baik tentang patologi gangguan histiositik membutuhkan pengetahuan tentang asal-usul, biologi, dan fisiologi sel-sel yang terlibat.
Histiosit normal berasal dari sel induk berpotensi majemuk, yang dapat ditemukan di sumsum tulang. Di bawah pengaruh berbagai sitokin, seperti:
Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF). Faktor nekrosis tumor alfa (TNF-alfa). Interleukin [IL] -3, IL-4.
Sel-sel prekursor ini dapat dikompromikan dan berdiferensiasi menjadi kelompok sel khusus yang spesifik.
Sel punca yang dikompromikan dapat matang menjadi sel pemroses antigen, dan beberapa memiliki kemampuan fagositik.
Sel-sel ini termasuk makrofag jaringan, monosit, sel dendritik, sel retikuler interdigitasi, dan sel Langerhans.
Sel induk berpotensi majemuk juga dapat berkomitmen untuk memproduksi sel dendritik. Setiap kategori histiositosis dapat ditelusuri ke proliferasi reaktif atau neoplastik di salah satu garis sel ini.
Pentingnya sel dendritik dalam menyajikan antigen ke limfosit T dan B semakin diakui. Sel dendritik muncul untuk berkembang dalam beberapa cara.
Sel dendritik yang belum matang merespons faktor perangsang koloni granulosit-makrofag (bukan faktor perangsang koloni makrofag [M-CSF]) dan berkomitmen untuk menghasilkan sel dendritik, yang merupakan sel penyaji antigen (APC) “profesional”. .
Sel-sel ini dapat menangkap antigen dan bermigrasi ke organ limfoid, di mana mereka mempresentasikan antigen ke sel T naif. Sel dendritik juga merupakan stimulator limfosit sel B yang efisien.
Induksi efektif dari respons sel T spesifik antigen memerlukan interaksi antara sel dendritik dan limfosit T untuk mengungguli sel yang terakhir untuk ekspansi dan respons imun berikutnya.
Permukaan sel penyaji antigen mengandung 2 protein pengikat peptida: yaitu, kompleks histokompatibilitas utama (MHC) kelas I dan II.
Apa yang dapat merangsang: sel T sitotoksik (TC), sel T regulator (Treg) dan sel T helper (TH).
Meskipun limfosit sel T yang berperedaran dapat mengenali antigen secara independen, jumlahnya kecil.
Sel dendritik menampilkan sejumlah besar kompleks peptida kompleks histokompatibilitas pada permukaannya dan dapat meningkatkan ekspresi reseptor kostimulatori dan bermigrasi ke kelenjar getah bening, limpa, dan jaringan limfoid lainnya, di mana mereka mengaktifkan sel T spesifik.
Sinyal pertama mungkin melibatkan interaksi antara kompleks peptida kompleks histokompatibilitas utama I dan / atau kompleks histokompatibilitas utama II dalam sel penyaji antigen dengan reseptor sel T (RCT) pada limfosit efektor.
Reseptor sel T dapat mengenali fragmen antigen yang terikat pada kompleks histokompatibilitas utama pada permukaan sel penyaji antigen.
Interaksi kostimulatori (yaitu, sinyal kedua) adalah antara CD80 (B7.1) / CD86 (B7.2) di sel dendritik, dan CD28 di sel T.
Kombinasi dari 2 sinyal mengaktifkan sel T, menghasilkan upregulasi ekspresi CD40L, yang, pada gilirannya, dapat berinteraksi dengan reseptor CD40 yang diekspresikan pada sel dendritik.
Pada tikus yang kekurangan perforin, produksi sitokin yang dipotensiasi secara abnormal oleh sel T disebabkan oleh stimulasi berlebih dari sel penyaji antigen setelah infeksi virus.
Interaksi sel ke sel antara sel dendritik dan sel T ini menghasilkan respons sel T spesifik antigen.
Fungsi efektif dari presentasi antigen oleh sel dendritik dianggap mencerminkan bahwa sel-sel ini, selain molekul kompleks histokompatibilitas utama, mengekspresikan kepadatan tinggi faktor kostimulatori lainnya.
Sel dendritik dapat menghasilkan beberapa sitokin, termasuk IL-12, yang penting untuk perkembangan sel TH 1 CD4 + T naif.
Ligasi CD40 dalam sel dendritik memicu produksi sejumlah besar IL-12, yang meningkatkan kapasitas stimulasi sel T.
Pengamatan ini menunjukkan bahwa umpan balik ke sel dendritik menghasilkan sinyal yang penting untuk induksi respons imun.
Sifat interaksi terakhir dan persyaratan untuk aktivasi sel dendritik yang optimal tidak sepenuhnya dipahami.
Kultur sel dendritik yang berasal dari monosit darah manusia yang terpapar faktor perangsang koloni granulosit-makrofag dan IL-4 yang diikuti oleh pematangan dalam media yang dikondisikan monosit telah meningkatkan aktivitas penyajian antigen.
Media yang dikondisikan monosit mengandung faktor pematangan kritis yang berkontribusi pada proses ini.
Sel dendritik hadir dalam jaringan dalam keadaan istirahat dan tidak dapat merangsang sel T. Fungsi mereka adalah untuk menangkap dan memfagosit antigen, yang pada gilirannya menginduksi pematangan dan mobilisasi mereka.
Sel dendritik yang belum matang berada di darah, paru-paru, limpa, jantung, ginjal, dan amandel, di antara jaringan lainnya. Fungsinya untuk menangkap antigen dan bermigrasi ke organ limfoid yang mengeluarkan cairan untuk mengungguli sel T CD4+ dan CD8+.
Dalam proses fungsinya, sel-sel ini menjadi matang dan meningkatkan kemampuannya untuk mengekspresikan reseptor kostimulatori dan menurunkan kemampuannya untuk memproses antigen.
Sel-sel ini dapat memfagositosis, membentuk vesikel pinositik untuk mengambil sampel dan memusatkan media di sekitarnya, yang disebut makropinositosis.
Sel dendritik yang belum matang mengekspresikan reseptor yang memediasi endositosis, termasuk reseptor lektin tipe C, seperti reseptor mannose makrofag dan reseptor DEC205, FC-gamma, dan FC-epsilon.
Komponen mikroba, serta IL-1, faktor perangsang koloni granulosit dan makrofag, dan faktor nekrosis tumor alfa, memainkan peran penting dalam respons seluler dan dapat merangsang pematangan sel dendritik, sedangkan IL-10 berlawanan.
Sel dendritik dewasa memiliki banyak proses halus (selebaran, dendrit) dan sangat mobile.
Sel-sel ini, kaya akan kelas utama kompleks histokompatibilitas I dan II, memiliki molekul berlimpah untuk pengikatan dan kostimulasi sel T, yang melibatkan CD40, CD54, CD58, CD80 / B7-1, dan CD86 / B7-1.
Sel dendritik dewasa mengekspresikan IL-12 tingkat tinggi. Kadar CD83 yang tinggi (anggota dari superfamili imunoglobulin [Ig]) dan p55 atau fascin (protein pengikat aktin) terdapat dalam sel-sel ini, tidak seperti kadar rendah yang terdapat pada sel yang belum matang.
IL-1 meningkatkan fungsi sel dendritik. Efek ini tampaknya tidak langsung dan karena aktivasi faktor yang terkait dengan reseptor faktor nekrosis tumor (TRAF).
Sel dendritik dewasa juga mengekspresikan tingkat tinggi dari keluarga NF-kappaB dari protein kontrol transkripsi.
Protein ini mengatur ekspresi beberapa gen yang mengkode protein inflamasi dan imun.
Pemberian sinyal melalui kelompok reseptor faktor nekrosis tumor (misalnya, faktor nekrosis tumor-R, CD40, sitokin yang diinduksi oleh aktivasi faktor nekrosis tumor [TRANCE], aktivator reseptor NF-kappaB [RANK] ) mengaktifkan NF-kappaB.
Respon imun sel dendritik terhadap antigen tertentu melibatkan sebagian pemicu jalur transduksi sinyal yang melibatkan famili faktor nekrosis tumor R dan faktor-faktor yang terkait dengan reseptor faktor nekrosis tumor.
Informasi tentang nasib sel dendritik setelah peristiwa ini langka. Sel dendritik menghilang dari kelenjar getah bening 1-2 hari setelah presentasi antigen, mungkin karena apoptosis.
Protein CD95 (Fas) diduga berperan dalam kematian sel dendritik. Namun, meskipun sel dendritik mengekspresikan CD95, ligasi CD95 tidak menginduksi apoptosis.
Eksperimen menunjukkan bahwa sel dendritik yang belum matang sebagian rentan terhadap apoptosis kematian yang dimediasi reseptor. Ligan penginduksi apoptosis terkait faktor nekrosis tumor (TRAIL) dapat mengikat 5 reseptor terpisah.
Domain fungsional kematian sitoplasma mencirikan reseptor TRAIL-R1, reseptor TRAIL-R2, dan reseptor CD95. Sebaliknya, TRAIL-R3 adalah reseptor berlabuh membran terpotong, dan TRAIL-R4 tidak memiliki domain pembunuh fungsional.
Sel dendritik mengekspresikan CD95, TRAIL-R2, dan TRAIL-R3 pada tingkat komparatif. Mirip dengan peran CD95L, apoptosis sel dendritik dewasa yang dimediasi TRAIL telah kontroversial.
Data tentang apoptosis yang dimediasi TRAIL dalam sel-sel ini juga telah dipublikasikan, meskipun data ini tetap kontroversial. Sel dendritik dewasa sering resisten terhadap apoptosis yang dimediasi TRAIL dan CD95L.
C-FLIP, yang merupakan protein penghambat caspase-8 yang mampu menghambat apoptosis yang dimediasi oleh reseptor kematian, sangat diekspresikan dalam sel dendritik dewasa, sementara hanya tingkat rendah yang ditemukan pada sel yang belum matang.
Ekspresi berlebih C-FLIP menghambat sinyal reseptor kematian. Ekspresi C-FLIP dalam sel dendritik diatur ke atas selama pematangan.
Perhatikan bahwa keterlibatan CD95 dalam sel dendritik yang belum matang oleh CD95L menginduksi pematangan fenotipik dan fungsional sel-sel ini.
Selanjutnya, sel dendritik yang diaktifkan CD95 mengatur ekspresi kompleks histokompatibilitas utama kelas II dan reseptor kostimulatori, yang penting untuk fungsi sel-sel ini.
Lebih lanjut, interaksi seperti itu secara positif mengatur ekspresi protein membran terkait lisosom sel dendritik (DC-LAMP) dan menyebabkan sekresi sitokin pro-inflamasi, termasuk IL-1 beta dan TNF-alpha.
Beberapa artikel menyarankan klasifikasi histiocytosis sel Langerhans (HCL) berisiko tinggi sebagai neoplasma myeloid dan hipotesis bahwa penyakit berisiko tinggi muncul dari mutasi somatik dari progenitor hematopoietik.
Beberapa penulis mengusulkan bahwa penyakit berisiko rendah muncul dari mutasi somatik sel prekursor dendritik yang dibatasi jaringan.
Hipotesis ini didasarkan pada penemuan mutasi BRAF-V600E pada fraksi CD11C (+) dan CD14 (+) yang berperedaran dan pada sel progenitor hemopoietik CD34 (+) di sumsum tulang.
Di sisi lain, mutasi terbatas pada sel dendritik CD207 (+) lesi pada pasien dengan histiositosis sel Langerhans risiko rendah.
Histiositosis sel Langerhans saat ini diyakini muncul dari proliferasi sel Langerhans dan dendrik, yang biasanya terbatas pada kulit dan limfatik.
Fungsi sel Langerhans yang normal adalah imunosupervisi kulit. Sel-sel ini dapat bermigrasi ke kelenjar getah bening regional dan berpotensi menyajikan antigen ke sel T parakortikal dan menyebabkan transformasi mereka menjadi sel dendritik interdigitasi.
Beberapa sel kanker mengganggu fungsi sel dendritik, menghalangi perkembangan respon imun spesifik tumor, dan memungkinkan tumor untuk menghindari pengenalan.
Untuk mengatasi efek ini, sel dendritik dapat menghasilkan protein anti-apoptosis Bcl-xL.
Stimulasi sel dendritik oleh CD154, IL-12 atau IL-15 meningkatkan ekspresi Bcl-xL. Informasi yang diperoleh dari fisiologi sel dendritik normal berpotensi mengarah pada modalitas pengobatan untuk gangguan histiositik.
Gejala histiositosis
Meskipun penyebab histiocytosis sel Langerhans tidak diketahui, histiocytosis sel Langerhans sering dapat berperilaku seperti kanker dan karena itu dirawat oleh spesialis kanker.
Histiosit adalah sel kekebalan normal yang ditemukan di banyak bagian tubuh, terutama sumsum tulang, aliran darah, kulit, hati, paru-paru, kelenjar getah bening, dan limpa.
Pada histiositosis, histiosit berpindah ke jaringan yang biasanya tidak ditemukan dan menyebabkan kerusakan pada jaringan tersebut. Beberapa bentuk bersifat genetik.
Tanda pertama histiositosis biasanya berupa ruam pada kulit kepala. Mungkin ada rasa sakit di tulang, keluarnya cairan dari telinga, kehilangan nafsu makan, dan demam. Terkadang perut kembung dan nyeri.
Kadang-kadang, area otak yang dikenal sebagai kelenjar pituitari terpengaruh, dan ini dapat menyebabkan anak buang air kecil dalam jumlah besar dan menjadi sangat haus.
Tanda dan gejala lain yang mungkin termasuk: penurunan berat badan, penyakit kuning, muntah, ketimpangan, perawakan pendek, pubertas tertunda, penurunan mental, sakit kepala, pusing, kejang, benjolan di mata, dan / atau ruam umum.
Kulit – Benjolan merah bersisik di lipatan kulit sering terjadi. Bayi dengan histiositosis sel Langerhans mungkin memiliki kulit kepala merah bersisik, yang sering disalahartikan sebagai ketombe, kondisi kulit yang umum.
Hati : Biasanya, hanya kasus histiositosis sel Langerhans yang parah yang mempengaruhi hati. Kulit Anda mungkin tampak kuning atau kuning, dan darah Anda mungkin membutuhkan waktu lebih lama untuk membeku.
Kelenjar getah bening : Kelenjar ini, yang berada di belakang telinga, di leher, dan di tempat lain, bisa menjadi bengkak. Anda mungkin juga mengalami kesulitan bernapas atau batuk.
Pada anak-anak, histiositosis biasanya mempengaruhi tulang dan dapat terdiri dari satu atau beberapa tempat. Tengkorak sering terkena.
Tumor menghasilkan penampilan “tertusuk” pada rontgen tulang. Terkadang anak-anak mengalami patah tulang spontan akibat cedera tulang ini.
Anak-anak yang lebih tua dari lima tahun umumnya memiliki penyakit sistem tunggal, dengan hanya keterlibatan tulang. Anak kecil, terutama bayi, lebih mungkin menderita penyakit multisistem.
Sebagian besar kasus histiositosis mempengaruhi anak-anak antara usia satu dan 15 tahun, meskipun orang-orang dari segala usia dapat mengembangkan histiositosis sel Langerhans.
Puncak insiden pada anak-anak antara usia 5 dan 10 tahun. Histiositosis diperkirakan mempengaruhi sekitar satu sampai dua dari setiap 200.000 orang setiap tahun. Penyebab pasti histiositosis tidak diketahui.
Namun, penelitian terbaru menunjukkan bahwa hal itu disebabkan oleh perkembangan dan perluasan sel Langerhans yang abnormal yang kemudian mengarah pada akumulasi sel-sel lain dari sistem kekebalan, yang mengakibatkan kumpulan atau tumor di berbagai area tubuh.
Penyebab histiositosis
Kita tidak tahu semua alasan mengapa beberapa orang mendapatkan histiositosis sel Langerhans. Sekitar setengah dari orang-orang dengan kelainan ini memiliki gen yang rusak yang menyebabkan sel-sel kekebalan Langerhans tumbuh di luar kendali.
Mutasi genetik itu terjadi setelah lahir, yang berarti bahwa Anda biasanya tidak akan mendapatkan histiositosis sel Langerhans dari orang tua Anda. Para peneliti menduga bahwa hal-hal lain mungkin juga berperan:
- Merokok, orang tua yang terpapar racun lingkungan, seperti benzena atau debu kayu, infeksi saat baru lahir, dan riwayat keluarga dengan penyakit tiroid.
Tes diagnostik untuk histiositosis
Histiositosis sel Langerhans sering diklasifikasikan sebagai sistem tunggal, ketika penyakit hanya mempengaruhi satu bagian tubuh, atau multisistem, ketika mempengaruhi lebih dari satu bagian tubuh.
Tes diagnostik untuk anak-anak mungkin termasuk:
Biopsi, di mana sampel kecil kulit dan / atau tulang diambil dan diperiksa di bawah mikroskop untuk sel-sel abnormal (Biopsi kulit dan sumsum tulang untuk memeriksa sel Langerhans).
Rontgen semua tulang dalam tubuh untuk mengetahui berapa banyak tulang yang terpengaruh dan pemindaian rutin tulang, tengkorak, dan paru-paru; dan tes darah (hitung darah lengkap) dan pengujian untuk mutasi gen pada BRAF V600E.
Tes-tes ini akan membantu dokter menentukan apakah penyakit itu tipe tunggal atau multi-sistem.
Sebuah sinar-X dari seluruh sistem kerangka dapat dilakukan untuk menentukan seberapa luas penyakit ini dan apakah keterlibatan sistemik diindikasikan atau tidak.
Tes diagnostik untuk orang dewasa juga dapat mencakup:
- Bronkoskopi dengan biopsi.
- Rontgen dada
- Tes fungsi paru.
Histiositosis sel Langerhans kadang-kadang berhubungan dengan kanker. CT scan dan biopsi harus dilakukan untuk menyingkirkan kemungkinan kanker.
Pengobatan histiositosis
Tergantung pada luasnya penyakit, histiositosis sel Langerhans sering diobati dengan kemoterapi dan steroid untuk menekan fungsi sistem kekebalan dan produksi histiosit.
Durasi pengobatan akan bervariasi dari anak ke anak. Banyak pasien memenuhi syarat untuk uji coba institusional internasional dan lokal.
Terapi radiasi, perawatan sinar-X yang ditargetkan, atau operasi terbatas juga dapat digunakan untuk mengobati lesi tulang dalam beberapa situasi.
Kebanyakan pasien yang mengembangkan histiositosis memiliki pemulihan lengkap. Terkadang penyakit ini dapat kambuh, sehingga pasien akan melakukan kunjungan lanjutan yang dijadwalkan secara teratur di klinik rawat jalan sebagai tindakan pencegahan.
Pemeriksaan histiositosis
Ide-ide baru sedang diuji untuk menentukan penyebab histiositosis sel Langerhans dan juga mengapa beberapa pasien merespons pengobatan lebih baik daripada yang lain.
Jenis terapi baru sedang dikembangkan, termasuk jenis obat baru, serta pendekatan yang menargetkan antibodi atau molekul kecil pada sel Langerhans yang abnormal tanpa mempengaruhi jaringan normal.
epidemiologi
Insiden histiositosis sel Langerhans adalah 4-10 per juta penduduk. Namun, karena banyak lesi tulang dan kulit mungkin tidak terdiagnosis sebagai histiositosis sel Langerhans, angka ini mungkin terlalu rendah.
Perkiraan kejadian histiositosis sel Langerhans neonatus, yang ditentukan oleh German Childhood Cancer Registry berbasis populasi, adalah 1 hingga 2 per juta bayi baru lahir.
Morbiditas dan Morbiditas
Seks
Rasio total pria-wanita adalah 1,5: 1. Rasio pria-wanita pada individu dengan keterlibatan sistem organ tunggal adalah 1,3: 1, dan rasio pria-wanita pada individu dengan penyakit multisistem 1,9: 1.
Bertahun-tahun
Histiositosis sel Langerhans dapat terjadi pada individu dari segala usia. Puncak insiden pada anak-anak usia 1 sampai 3 tahun. Dalam satu penelitian, usia saat diagnosis adalah 0,09-15,1 tahun.
Pasien dengan keterlibatan sistem tunggal lebih besar dibandingkan dengan keterlibatan multisistem. Kasus janin dan neonatus, meskipun jarang, dapat terjadi.