Bilirubin adalah tetrapirol yang dihasilkan oleh pemecahan normal heme. Sebagian besar bilirubin diproduksi selama pemecahan hemoglobin.
Akumulasi bilirubin atau konjugatnya dalam jaringan tubuh menyebabkan penyakit kuning , yang ditandai dengan peningkatan kadar bilirubin plasma dan pengendapan pigmen bilirubin kuning di kulit, sklera, selaput lendir, dan jaringan lain yang kurang terlihat.
Karena bilirubin sangat tidak larut dalam air, ia harus diubah menjadi konjugat yang larut sebelum dikeluarkan dari tubuh.
Di hati, uridine diphosphate (UDP) -glucuronyl transferase mengubah bilirubin menjadi campuran monoglucuronides dan diglucuronides, yang dikenal sebagai bilirubin terkonjugasi, yang kemudian disekresikan ke dalam empedu oleh transporter yang bergantung pada ATP.
Proses ini sangat efisien dalam kondisi normal, sehingga konsentrasi bilirubin tak terkonjugasi dalam plasma tetap rendah.
Sejumlah besar keadaan penyakit menyebabkan akumulasi bilirubin dalam plasma. Penyakit yang meningkatkan laju pembentukan bilirubin, seperti hemolisis, atau penyakit yang mengurangi laju konjugasi bilirubin, seperti sindrom Gilbert , menyebabkan hiperbilirubinemia tak terkonjugasi.
Penyakit yang menurunkan kecepatan sekresi bilirubin terkonjugasi ke dalam empedu atau aliran empedu ke dalam usus menghasilkan hiperbilirubinemia terkonjugasi campuran atau predominan karena refluks konjugat ke dalam plasma.
Peningkatan kadar bilirubin terkonjugasi umumnya menunjukkan penyakit hepatobilier.
Pemeriksaan laboratorium untuk bilirubin biasanya melibatkan pembelahannya dengan adanya asam sulfanilat diazotisasi untuk menghasilkan azodipirol berwarna yang dapat dianalisis secara spektrofotometri.
Karena kelarutannya dalam air terbatas, bilirubin tak terkonjugasi bereaksi lambat tanpa adanya akselerator, seperti etanol, sedangkan bilirubin terkonjugasi bereaksi cepat.
Bilirubin total diukur dengan adanya akselerator, sedangkan bilirubin yang bereaksi langsung diukur tanpa akselerator.
Bilirubin yang bereaksi tidak langsung dihitung dengan mengurangkan skor bilirubin yang bereaksi langsung dari skor bilirubin total.
Meskipun konsentrasi bilirubin yang bereaksi langsung mendekati konsentrasi bilirubin terkonjugasi dalam banyak kasus, kedua istilah tersebut tidak berarti hal yang sama. Demikian pula, bilirubin tidak langsung tidak sama dengan bilirubin tak terkonjugasi.
Ginjal tidak menyaring bilirubin tak terkonjugasi karena ikatannya yang kuat dengan albumin. Untuk alasan ini, adanya bilirubin dalam urin menunjukkan adanya hiperbilirubinemia terkonjugasi.
Nilai serum normal untuk bilirubin total biasanya 0,2-1 mg / dL (3,4-17,1 mol / L), yang tidak lebih dari 0,2 mg / dL (3,4 mol / L) bereaksi secara langsung.
Penyebab
Hiperbilirubinemia terkonjugasi adalah akibat berkurangnya sekresi bilirubin terkonjugasi ke dalam empedu, seperti yang terjadi pada pasien hepatitis, atau gangguan aliran empedu di usus, seperti pada pasien dengan obstruksi bilier.
Pembentukan empedu sensitif terhadap berbagai cedera hati, termasuk sitokin inflamasi tingkat tinggi, seperti yang dapat terjadi pada pasien dengan syok septik . Kadar bilirubin terkonjugasi yang tinggi secara sekunder dapat meningkatkan kadar bilirubin tak terkonjugasi.
Meskipun mekanisme efek ini tidak sepenuhnya ditentukan, kemungkinan penyebabnya adalah penurunan eliminasi hati dari bilirubin tak terkonjugasi yang dihasilkan dari kompetisi dengan bilirubin terkonjugasi untuk ambilan atau ekskresi.
Dalam tinjauan literatur. Mereka memilih 17 penelitian yang terdiri dari 1.692 bayi yang memenuhi kriteria seleksi mereka untuk penilaian etiologi hiperbilirubinemia terkonjugasi.
Hepatitis neonatus idiopatik adalah penyebab paling sering pada masa kanak-kanak (26,0%) dan atresia bilier ekstrahepatik (25,89%) dan infeksi (11,4%) adalah etiologi yang paling sering ditentukan.
Kriteria pemilihan diamati sebagai berikut:
Seri kasus prospektif / retrospektif atau studi kohort dengan setidaknya 10 pasien.
Bayi berturut-turut dengan hiperbilirubinemia terkonjugasi.
Pasien yang menerima evaluasi diagnostik yang tepat untuk hiperbilirubinemia terkonjugasi.
Diagnosis spesifik tidak dikecualikan dalam kohort penelitian.
epidemiologi
data Amerika Serikat
Hiperbilirubinemia terkonjugasi adalah kelainan umum di antara pasien dengan penyakit hati atau bilier. Hal ini juga dapat dilihat pada pasien dengan penyakit sistemik, seperti sepsis dan syok kardiogenik .
Frekuensi penyakit hati dan bilier yang menyebabkan hiperbilirubinemia terkonjugasi dijelaskan untuk setiap penyakit spesifik.
Data Internasional
Di negara-negara kurang berkembang tertentu, penyakit parasit seperti clonorchiasis dan ascariasis sering menyebabkan obstruksi bilier. Penyakit hemolitik, seperti malaria, dapat mempengaruhi pasien terhadap obstruksi bilier melalui pembentukan batu empedu berpigmen.
Perbedaan Terkait Ras, Jenis Kelamin, dan Usia dalam Insiden
Perbedaan ras dan seksual mencerminkan keadaan penyakit tertentu yang menyebabkan hiperbilirubinemia terkonjugasi.
Distribusi usia orang dengan hiperbilirubinemia terkonjugasi mencerminkan distribusi usia dari penyakit yang mendasarinya.
Ini bervariasi dari bulan pertama kehidupan, seperti pada kasus atresia bilier; hingga usia paruh baya, seperti pada kasus hepatitis virus atau sirosis bilier primer; dan penuaan, seperti pada kasus batu empedu dan tumor ganas.
Ramalan cuaca
Tidak seperti bilirubin tak terkonjugasi, bilirubin terkonjugasi tidak mengikat secara signifikan ke jaringan saraf dan tidak menyebabkan kernikterus atau bentuk toksisitas lainnya.
Gigi yang hijau dan berubah warna telah dilaporkan sebagai komplikasi lanjut (akhir masa bayi) dari hiperbilirubinemia terkonjugasi yang berkepanjangan pada bayi baru lahir dengan berat badan lahir sangat rendah.
Morbiditas dan mortalitas yang terkait dengan hiperbilirubinemia terkonjugasi dihasilkan dari proses penyakit yang mendasarinya.
Pada keadaan penyakit tertentu, seperti hepatitis alkoholik atau sirosis bilier primer, kadar bilirubin sangat berkorelasi dengan, tetapi tidak berkontribusi pada, kematian jangka pendek.
Enzim hati sering dipantau selama rawat inap, dan peningkatan bilirubin serum adalah temuan umum. Hiperbilirubinemia ini sering disebabkan oleh gangguan hati atau hematologi yang mendasarinya, tetapi dapat juga merupakan temuan jinak.
Dokter harus dapat mengidentifikasi penyebab yang mendasari bila sesuai. Bilirubin adalah produk sampingan normal dari metabolisme hemoglobin .
Bilirubin tak terkonjugasi (tidak langsung) dalam plasma mengikat albumin dan diserap oleh hepatosit, di mana ia terkonjugasi dengan asam glukuronat.
Bilirubin terkonjugasi (langsung) disekresikan ke dalam empedu dan diekskresikan. Hiperbilirubinemia dapat disebabkan oleh kondisi yang terutama mengarah pada hiperbilirubinemia tak terkonjugasi atau terkonjugasi.
penyakit kuning , atau menguning dari kulit, sklera dan membran mukosa untuk bilirubin biasanya dapat dideteksi secara klinis setelah serum bilirubin meningkat di atas 2,5 miligram / desiliter (mg / dL) dan sering terdeteksi pertama konjungtiva atau di bawah lidah.
Hiperbilirubinemia hanya berbahaya pada bayi baru lahir, dimana dapat melewati sawar darah otak, mengendap, dan menyebabkan ensefalopati (kernikterus) pada kadar 20-25 mg/dl.
Kondisi yang mengancam jiwa yang dapat muncul dengan hiperbilirubinemia dan ikterus termasuk kolangitis akut, gagal hati fulminan, hemolisis masif, dan perlemakan hati akut pada kehamilan.
Gejala
Hiperbilirubinemia bukanlah penyakit seperti itu, melainkan tanda yang terlihat dari proses penyakit yang mendasarinya.
Orang dengan Hiperbilirubinemia akan memiliki perubahan warna kuning pada kulit dengan derajat yang bervariasi, dan mungkin juga menunjukkan menguningnya selaput lendir dan bagian putih mata.
Namun, tergantung pada penyebab hiperbilirubinemia, orang dapat mengalami gejala yang berbeda.
Beberapa orang mungkin memiliki gejala yang sangat sedikit, jika ada, sementara yang lain mungkin mengalami gejala yang lebih parah dan jelas. Orang dengan Hiperbilirubinemia mungkin mengalami salah satu dari tanda dan gejala berikut:
Kotoran berwarna pucat
Urin berwarna gelap.
Kulit gatal.
Mual dan muntah
Pendarahan rektal.
Diare.
Demam dan kedinginan
Tempat yang lembut.
Penurunan berat badan.
Kehilangan selera makan
Kebingungan.
Sakit perut.
Sakit kepala.
Kaki bengkak.
Pembengkakan dan distensi perut karena akumulasi cairan.
Apa diagnosis banding untuk masalah ini?
Diagnosis banding untuk hiperbilirubinemia cukup luas dan mencakup penyebab hati, penyebab hematologi, dan kesalahan metabolisme bawaan.
Penting untuk dicatat apakah hiperbilirubinemia merupakan kelainan laboratorium yang terisolasi, atau jika dikaitkan dengan enzim hati lain atau kelainan hematologi laboratorium.
Pada bayi baru lahir, hiperbilirubinemia terisolasi sering dikaitkan dengan kesalahan metabolisme bilirubin bawaan dan termasuk:
Ikterus fisiologis (biasanya sembuh pada hari ke 10).
Ikterus ASI (menghilang jika ASI dihentikan).
Sindrom Gilbert (jinak).
Sindrom Dubin Johnson (jinak).
Sindrom Crigler-Najjar, tipe I dan tipe II. Sindrom Crigler-Najjar dapat menyebabkan kernikterus, yang harus diobati.
Pada orang dewasa, diagnosis banding hiperbilirubinemia harus mencakup kesalahan bawaan metabolisme bilirubin (sindrom Gilbert, sindrom Dubin Johnson, sindrom Rotor, dan sindrom Crigler-Najjar) dan gangguan metabolisme bilirubin yang didapat.
Hiperbilirubinemia tak terkonjugasi (tidak langsung) dapat disebabkan oleh kelebihan produksi, gangguan penyerapan oleh hati, atau kelainan konjugasi, termasuk:
Hemolisis .
sindrom Gilbert.
Penyebab intrahepatik hiperbilirubinemia terkonjugasi (langsung) meliputi:
Hepatitis (virus, akibat alkohol, autoimun, akibat obat).
kehamilan.
Nutrisi parenteral total.
Sirosis bilier primer .
Kolestasis yang Diinduksi Toksin / Obat.
Septikemia .
Penyebab ekstrahepatik hiperbilirubinemia terkonjugasi meliputi:
Batu empedu (cholelithiasis / choledocholithiasis), striktur .
Keganasan.
Kolangitis sklerosis primer.
Infeksi (kolangitis/kolesistitis).
Pankreatitis
Masing-masing kondisi individu ini akan dibahas dalam ulasan terpisah.
Sindrom Gilbert adalah kondisi yang diturunkan pada 5-10% populasi Eropa Barat yang menyebabkan 70% penurunan kemampuan hati untuk mengkonjugasikan bilirubin.
Hal ini menyebabkan episode intermiten hiperbilirubinemia tak terkonjugasi, sering dipicu oleh puasa, infeksi, aktivitas berlebihan, atau obat-obatan.
Gilbert seharusnya hanya didiagnosis setelah menyingkirkan penyakit hati atau hemolisis, dan biasanya bilirubin total <5mg / dL dan terkonjugasi <20% dari total fraksi.
Pendekatan / Metode Diagnostik
Ada beberapa skema yang tersedia untuk membantu menentukan etiologi hiperbilirubinemia:
Klasifikasi berdasarkan usia:
Penyebab orang dewasa (dengan himpunan bagian bawaan dan didapat).
Penyebab pediatrik.
Pengolahan Bilirubin Berdasarkan Konjugasi:
Hiperbilirubinemia terkonjugasi terlihat dengan peningkatan bilirubin direk; empedu dapat dilihat pada urinalisis.
Hiperbilirubinemia tak terkonjugasi terlihat dengan peningkatan bilirubin tidak langsung; empedu seharusnya tidak terlihat pada analisis urin.
Peningkatan bilirubin langsung (hiperbilirubinemia terkonjugasi) dapat disebabkan oleh beberapa faktor:
kolestasis intrahepatik.
Cedera hepatoseluler.
kolestasis ekstrahepatik.
Peningkatan bilirubin tidak langsung (hiperbilirubinemia tak terkonjugasi) dapat disebabkan oleh beberapa faktor:
Peningkatan produksi: hemolisis, resorpsi memar.
Gangguan konsumsi: obat-obatan, pirau portosistemik, gagal jantung .
Gangguan konjugasi: sindrom Gilbert, Crigler-Najjar.
Klasifikasi berdasarkan pengolahan bilirubin berdasarkan lokasi:
Penyebab prehepatik: hemolisis, reabsorpsi hematoma.
Penyebab intrahepatik: mereka dapat didekomposisi menjadi terkonjugasi dan tidak terkonjugasi.
Tidak terkonjugasi : sindrom Gilbert.
Konjugat: kolestasis intrahepatik, hepatitis, sirosis bilier primer, kolangitis sklerosis primer, sindrom Dubin-Johnson, sindrom Rotor.
Penyebab posthepatik : kolelitiasis, neoplasia dan pankreatitis.
Informasi Sejarah Penting
Dokter akan menanyakan tentang usia pasien, gejala terkait seperti demam, penurunan berat badan atau sakit perut, riwayat penyakit kuning atau operasi perut, riwayat sosial untuk menentukan faktor risiko hepatitis (termasuk konsumsi alkohol dan faktor risiko virus).
Penggunaan obat-obatan termasuk herbal/suplemen dan riwayat keluarga, karena masing-masing dapat membantu mendiagnosis etiologi yang mendasari hiperbilirubinemia.
Manuver untuk Mendiagnosis Penyebabnya
Pemeriksaan fisik harus mencari tanda-tanda ikterus atau penyakit hati yang mendasarinya ( asites , splenomegali, spider angiomata, ginekomastia), tetapi tidak ada pemeriksaan fisik patognomonik yang menunjukkan etiologi hiperbilirubinemia.
Tes untuk Mendiagnosis Penyebabnya
Hiperbilirubinemia jelas akan terdeteksi oleh peningkatan kadar bilirubin. Bilirubinemia terkonjugasi terlihat dengan peningkatan bilirubin direk; Bilirubin juga dapat ditemukan dalam urinalisis, karena bilirubin terkonjugasi larut dalam air.
Bilirubinemia tak terkonjugasi terlihat dengan peningkatan bilirubin tidak langsung; urinalisis akan negatif untuk bilirubin. Pada hiperbilirubinemia tak terkonjugasi yang dominan, hemolisis harus disingkirkan dengan apusan darah tepi, haptoglobin, dan laktat dehidrogenase.
Pada hiperbilirubinemia terkonjugasi yang dominan, enzim hati (aspartate transaminase (AST), alanine transaminase (ALT), gamma-glutamyl transpeptidase, dan alkaline phosphatase), waktu protrombin, dan albumin harus diperoleh.
Tes tambahan, seperti:
Tes kehamilan.
kadar parasetamol.
Serologi untuk hepatitis atau gangguan autoimun.
Umumnya tes radiografi ultrasound lini pertama, biaya lebih rendah, kurangnya paparan radiasi, dan sensitivitas untuk batu empedu.
tomografi komputer
Kolangiopankreatografi resonansi magnetik dan kolangiopankreatografi retrograde endoskopik.
Biopsi hati menunggu hasil tes awal dan dugaan etiologi.
Perlakuan
Pengobatan untuk Hiperbilirubinemia tergantung sepenuhnya pada penyebab yang mendasarinya. Setelah diagnosis ditegakkan, pengobatan yang tepat dapat dimulai. Pasien tertentu akan memerlukan rawat inap, sementara yang lain mungkin dirawat sebagai pasien rawat jalan di rumah.
Pada orang-orang tertentu dengan hiperbilirubinemia, pengobatan akan terdiri dari perawatan suportif dan dapat dikelola di rumah. Misalnya, sebagian besar kasus hepatitis virus ringan dapat diobati di rumah dengan perawatan dan pengawasan dokter (manajemen harapan).
Penghentian alkohol diperlukan pada pasien dengan sirosis, hepatitis alkoholik, atau pankreatitis akut sekunder akibat konsumsi alkohol.
Hiperbilirubinemia yang disebabkan oleh obat/obat/toksin memerlukan penghentian agen penyebab. Dalam kasus overdosis acetaminophen (Tylenol) yang disengaja atau tidak disengaja , penawar N-acetylcysteine (Mucomyst) mungkin diperlukan.